一种化合物及其制备方法,以及该化合物制备的中间体化合物及其制备方法技术

技术编号:3894270 阅读:190 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术公开了一种新的苯基异丝氨酸衍生物:(2R,3S)-3-(叔丁氧羰胺基)-2-(2-乙氧基丙-2-氧基)-3-苯基丙酸作为侧链用于合成多西他赛,及该化合物的制备方法;制备方法为:以(3R,4S)3-羟基-4-苯基氮杂环丁-2-酮开环得到(2R,3S)2-羟基-3-胺基苯丙氨酸甲酯,氨基用叔丁氧羰基保护,羟基用2-乙氧基丙烯保护,解去甲酯,得到一个新的苯基异丝氨酸衍生物。以及采用该化合物得到的用来合成多西他赛的中间体化合物,以及该中间体化合物的制备方法。本发明专利技术中提供的合成多西他赛的一种新的合成路线涉及的反应条件温和,缩合效率高,可用于工业化生产,适合于广泛推广。

【技术实现步骤摘要】
,以及该化合物制备的中间体化合物及其制备方法
本专利技术涉及,以及该化合物制备的用于合成多西他赛的 中间体化合物,以及该中间体化合物的制备方法。
技术介绍
多西他赛(I )属于紫杉烷类抗肿瘤药物,是一种微管解聚抑制剂,由法国罗纳普 朗克乐安公司研制开发,1995年4月多西他赛在墨西哥上市,随后在英、美、法、意、德、日等 国家上市,目前已在80多个国家上市。 肿瘤、头颈部癌、胃癌、食管癌等实体肿瘤均有显著疗效,对采用顺钼和卡钼失败的晚期卵 巢癌患者有较好疗效。1996年多西他赛进入我国并开始临床验证,之后顺利上市销售。由于该产品价格 昂贵,2002年起,先后有多家国内企业开始生产多西他赛仿制品。近年来,随着国际学术界 对多西他赛的研究越来越深入,该产品已成为国内肿瘤临床的常用药物之一,其市场蕴涵 着巨大的商机,更是国内研发机构的仿制目标。根据相关文献,目前合成多西他赛的工艺路线主要有三条,即(1) COLIN, US4924012由(2R,3S) 2-乙氧基乙氧基_3_叔丁氧羰胺基-3-苯丙酸 和保护的10-脱乙酰巴卡亭III在DCC和DMAP存在下缩合制备多西他赛,其反应温度为 70°C,较低的合成收率。(2)0JIMA, W094/18164, H0LT0N, W093/06079 由(3R,4S)_1_ 特 丁氧羰 基-3-EE0-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮和10-脱乙酰巴卡亭III为主要原料经三步反应合成 多西他赛;必需在_78°C下,LiN(TMS)2作用下开环缩合,条件苛刻,不利于工业化操作。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的侧链(2札3幻-3-(叔丁氧羰胺基)-2-(2-乙氧基丙-2-氧基)_3_苯基丙酸用于合成多西他赛的方法,该合成方法涉及的反应条件温和,缩 合效率高,可用于工业化生产。为达到上述目的,本专利技术所提供的技术方案是(2R,3S)-3-(叔丁氧羰胺 基)-2-(2-乙氧基丙-2-氧基)-3-苯基丙酸(式YD化合物)的合成方法具体通过以下步骤实现 合成方法(3R. 4S) 3-羟基-4-苯基氮杂环丁 _2_酮①在盐酸低级醇(如甲醇,乙 醇)溶液中回流开环得到(2R,3S) 2-羟基-3-胺基苯丙氨酸酯②,在碱性条件下,这里的 碱可以是有机碱如三乙胺,吡啶等,也可以是无机碱碳酸氢钠,碳酸钠,碳酸氢钾,碳酸钾, 用碳酸二叔丁酯试剂在氯代烷烃如二氯甲烷,二氯乙烷,醚类,如四氢呋喃等溶剂下回流得 到化合物③。化合物③在有机溶剂中与2-乙氧基丙烯在叔氮盐的催化下,保护羟基得到 化合物④,此处的有机溶剂可以是氯代烷烃,如二氯甲烷,二氯乙烷;醚类,如四氢呋喃;芳 烃,如苯,甲苯等。此处的叔氮盐催化剂可以是三乙胺盐酸盐,三乙胺氢溴酸盐,三乙胺对甲 苯磺酸盐;吡啶盐酸盐,吡啶氢溴酸盐,吡啶对甲苯磺酸盐,其投料比例为化合物③乙氧 基丙烯催化剂是1 (1-5) (0.1-2)摩尔比,反应温度是0-40°C。化合物④在低级醇 (如甲醇,乙醇)中,用一个无机碱(如碳酸钾,氢氧化锂),或强碱性离子交换树脂,反应温 度是0-40°C,解酯基得到化合物I。本专利技术所提供的多西他赛的合成方法具体通过以下步骤实现 上述为采用化合物(II )制备化合物(VIII )的反应式,在化合物(VI )与化合物 (W)的缩合反应中,所用的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐和 1-羟基_苯并-三氮唑或N,N- 二甲基-4-胺基吡啶,可选用醚类溶剂(如四氢呋喃等)、 芳香溶剂(如甲苯等)和氯代溶剂(如二氯甲烷等),反应温度为10-40°C。(4)化合物(VIII)在酸性条件下进行一步反应脱除C-7保护基团、C-10保护基团 和侧链上的保护基团,得到目标产物多西他赛I。 週.I上述为制备目标产物多西他赛(I )的反应式,该步反应所用到的酸为有机酸,如 C1-C4烷基酸、烷基磺酸,芳基磺酸,无机酸等,并在金属锌存在下一锅法解去所有的保护基 团得到多西他赛,反应所用的溶剂一般为C1-C4烷基醇、四氢呋喃等。反应温度为10-50°C。本专利技术具有的优点反应条件柔和,反应过程化学选择性和收率优越,便于工业化6生产。具体实施例方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明,但本专利技术的内容不限于所举 的实施例。实施例1化合物(vn)的合成化合物②的合成在氮气保护下,将化合物①4. 9g(30mmol)溶解在60ml甲醇中, 向此反应溶液中加入6N盐酸水溶液12ml,在65°C下回流反应20小时,反应液降温到室温, 水浴40°C下,减压浓缩完全脱除甲醇,补加去离子水30ml,用5N的氢氧化钠水溶液调pH到 7,而后用1 1的四氢呋喃乙酸乙酯混合溶剂40ml提取水层3次,合并有机层,用无水硫 酸镁干燥,过滤,40°C下减压浓缩至干,得到白色的结晶4. 9g。重结晶用60ml (体积比7/3) 的异丙基醚和乙酸乙酯混合溶液得到化合物2白色结晶3. 7g,Mpl01°C。化合物③的合成在氮气保护下,将化合物②3. 7g(19mmol)溶解40ml无水二 氯甲烷中,向反应液中加入1.78g(21. lmmol)碳酸氢钠,在20°C下,滴加碳酸二叔丁酯 5. lg(29. 2mmol)溶于10ml 二氯甲烷中,滴加完毕在20_25°C下,反应72小时,反应液用饱 和氯化钠水溶液30ml洗涤3次,有机层无水硫酸镁干燥,过滤,40°C减压浓缩至干。用异丙 基醚结晶得到白色结晶4.2g Mp 135°C。化合物④的合成在氮气保护下,将化合物③4. 2g(14. 2mmol)溶解在无水二氯甲 烷50ml中,向反应液中加入2-乙氧基丙烯2. 4g(28. 4mmol),降温到10°C以下,加入氢溴酸 吡啶盐2. 5g(15. 8mmol),并在10°C以下反应2小时,反应液加去离子水30ml,分去水层,有 机层水洗3次。得到白色固体4. 6g,直接用于下步反应化合物(vn)的合成在氮气保护下,将化合物④4. 6g(12mmol)溶解在甲醇200ml 中,并降温到0°c,慢慢加入K2C035g (36mmol)溶解在70ml去离子水中。并在此温度下搅拌 反应6hr,控制温度0°C,用IN HC1调节PH值至7,40°C减压脱除甲醇,水层用二氯甲烷70ml 提取三次,合并有机层,干燥用无水硫酸镁,过滤,浓缩得到白色结晶,重结晶用乙酸乙酯/ 异丙基醚。得到白色结晶4. 0g实施例2 化合物(IV )的合成在氮气保护下,将8g(14.6mmol) 10-脱乙酰巴卡亭111(11)加入100ml无水氯 仿中,搅拌溶解,而后加入2.86g(16.0mmol)N,N'-硫羰基二咪唑(III),室温搅拌反 应,反应体系呈亮黄透明,继续反应1小时,反应液用水和饱和氯化钠洗涤,MgS04干燥, 过滤,在55°C下减压浓缩至干,结晶用乙酸乙酯/正己烷,得白色固体化合物(IV )8. 6g。 Mp 145-148 °C实施例3 化合物(VI )的合成氮气保护下,将得到的化合物(IV)8.6g(13. lmmol)投入三口瓶中,加入100ml 无水吡啶搅拌溶解,降温到10°c,在搅拌下滴加入三氯乙氧基羰酰氯(V )3. 2g(15mmol) 用5ml甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物:(2R,3S)-3-(叔丁氧羰胺基)-2-(2-乙氧基丙-2-氧基)-3-苯基丙酸,其结构式如式Ⅶ所示:***Ⅶ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:徐少军应振培李靖
申请(专利权)人:重庆泰濠制药有限公司徐少军应振培
类型:发明
国别省市:85[中国|重庆]

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