一种糖皮质激素类９，１１环氧物中间体制备方法，包括将有机溶剂二氯甲烷和甲醇、糖皮质激素类９－溴１１－羟基物分别加入到反应容器中，溶解，通氮，冷却到０℃～５℃，加入催化剂是按重量比为固体碱∶糖皮质激素类９，１１环氧物中间体前体＝１．０∶０．５～１．５进行投料，保温２．０～２．５小时，取样分析合格后，分离固体碱，于温度小于５０℃，负压－０．０８ＭＰａ下减压蒸馏浓缩，加入水，冷却至０℃～５℃，过滤，于５０～６０℃干燥，得干燥品，本发明专利技术以固体碱为催化剂的优点是固体碱可回收使用，反应条件简单，所述中间体含量提高８～１０％，转化率明显提高，摩尔收率稳定，杂质含量减少。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，特别是一种糖皮质激素类9， ll环氧物中间体 制备方法。
技术介绍
糖皮质激素类药品具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反 应等药理作用，广泛用于治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮 喘及皮肤科、眼科疾病。制备糖皮质激素类药品需经过十几步骤的化学合成和生物发酵，制备工艺 复杂，生产周期长，技术要求高；由糖皮质激素类9一溴ll一羟基物中间体生 产糖皮质激素类9， ll环氧物中间体，环氧物中间体是糖皮质激素类药物关键 中间体，是生产糖皮质激素类药品(地塞米松、倍他米松)最后环节中间体， 其质量对糖皮质激素类药品影响最大。现有糖皮质激素类9， ll环氧物中间体的制备方法，主要把糖皮质激素类 9一溴ll一羟基物在碱的催化下脱溴化氢，生成糖皮质激素类9， ll环氧物中 间体。具体操作为搅拌下把糖皮质激素类9一溴ll一羟基物加入到二氯甲烷和 甲醇，溶解，通氮。冷却到-6。C -2。C，在约90分钟内加入15 20g/100ml 氢氧化钠溶液。保温2.5 3小时，取样分析合格后加入50%醋酸水溶液，调节 pH值5 6。于温度〈5(TC，负压-0.08MPa下减压蒸馏浓縮，加入水，于温度〈70 。C、 -0. 08MPa下继续减压蒸馏，，冷却至35。C 40。C，加入水冷却到至(TC 5°C，反应液在0'C 5"C放置24小时。过滤，滤饼用水洗涤到滤出液的pH6 7， 滤饼抽干，于50 6(TC干燥。得干燥品。使用15% 20% (g/ml)氢氧化钠溶液作催化剂，在生产中加入氢氧化钠 糖皮质激素类9一溴11-羟基物按摩尔比为1.0:2.0 3.5，如加入氢氧化钠过 多，产生杂质多，加入氢氧化钠稍少，又有9一溴11一羟基物中间体未完全转 化为9， ll环氧物中间体，氢氧化钠加入量很难控制准确，造成糖皮质激素类 9， ll环氧物中间体质量不稳定。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种糖皮质激素类9， 11环氧物中间体制备方法，该 方法能够使9， ll环氧物中间体转化率和收率提高，杂质减少。本专利技术通过以下技术方案达到上述目的 一种糖皮质激素类9， ll环氧物 中间体制备方法，包括将有机溶剂二氯甲烷和甲醇、糖皮质激素类9 —溴ll一 羟基物分别加入到反应容器中，溶解，通氮，冷却到ot: 5"c，加入固体碱催 化剂，保温2.0 2.5小时，取样分析合格后，分离固体碱，于温度〈50。C，负压 -0.08MPa下减压蒸馏浓縮，加入水，却到至(TC 5'C，过滤，于50 6(TC干燥，得干燥品，所述催化剂为固体碱，加入固体碱催化剂是按固体碱:糖皮质激 素类9， 11环氧物中间体前=1.0:0.5 1.5 (g:g)进行投料。生产工艺化学反应原理<formula>formula see original document page 4</formula>Rl= CH3 R2二CH3 R3= …',ch ， 一ch3R4=CH20C00C2H5， CH2OH所述固体碱是将氢氧化钾配成13 15%浓度，按三氧化铝:氢氧化钾溶液 =1:1比例，加热回流，搅拌蒸干，在773"高温焙烧，即得到固体碱。 本专利技术的突出优点在于-使用固体碱后，转化率和收率提高，9， ll环氧物中间体杂质减少，含量 提高；由于糖皮质激素类(地塞米松、倍他米松)价值高，间接降低成本。具体实施例方式以下通过具体实施例对本专利技术的技术方案作进一歩描述。 本专利技术分别做了探索性试验和工业试验。 探索性试验方法步骤及条件为 化学反应原理<formula>formula see original document page 5</formula>倍他米松溴羟物 倍他米松环氧物C25H33Br07 (M=525. 43) C22H2805 (M=372. 5)1、原辅材料种类及消耗配比物料名称方案编号12345现有工艺本专利技术工艺本专利技术工艺本专利技术工艺本专利技术工艺倍他米松溴羟物40g40g40g40g40g氢氧化钠6. 7g一—一—固体碱—20g25g35g45g二氯甲烷250ml250ml250ml200ml250ml甲醇200ml200ml200ml150ml200ml冰醋酸15ml——一一2、方法步骤:本专利技术工艺搅拌下把倍他米松溴羟物加入到二氯甲垸、甲醇混合溶剂中，溶解，通氮， 冷却到0"C 5。C，加入固体碱，保温2.0 2.5小时，取样分析合格后，分离 固体碱，减压蒸馏(温度〈50。C,负压-0.08MPa)至剩余体积约为200ml，加入 水150ml，继续减压蒸馏(-0.08MPa，温度〈70。C)，剩余体积约为200ml。冷却 至35。C 40。C，加入水400ml冷却到至0。C 5。C，过滤，于50 60。C干燥。 得干燥品。现有工艺方法搅拌下把倍他米松溴羟物加入到二氯甲垸、甲醇混合溶剂中，溶解，通氮，冷却到-6°C -2。C，在约90分钟内滴入由6. 7g氢氧化钠和40ml水配成的溶液。 保温2.5 3小时，取样分析，缓慢加入50%醋酸水溶液，使pH值5 6。减压 蒸馏浓縮(温度〈5CTC,负压-0. 08MPa)至剩余体积约为200ml，加入水150ml，继 续减压蒸馏(-0.08MPa，温度〈70。C)，剩余体积约为200ml。冷却至35°C 40 °C，加入水400ml冷却到至(TC 5。C，保温搅拌30分钟。反应液在(TC 5。C 放置24小时。过滤，滤饼用水洗涤到滤出液的pH6 7，滤饼抽干，于50 60 'C干燥。得干燥品。3、中间体质量检验方法(1)含量测定高效液相法(外标法) 色谱条件色谱柱C18 250mmX4.6mm 5to 检验波长254nm 流速1. Oml/min流动相乙腈水=60: 40 (v/v)进样量20 U 1(2)有关杂质检査色谱条件-色谱柱C18 250mmX4. 6腿 5刚检验波长254nm 流速1. Oml/min流动相乙腈水二60: 40 (v/v)进样量20 U 14、实验结果力.^^^^倍他米松溴羟物倍他米松环氧收率(摩含量杂质含号投料量生产方法物收量尔收率)(%)量(％)140g现有工艺方法25. 4g89.60%81, 77. 21240g本专利技术方法25. 5g89.80%84, 35. 52340g本专利技术方法25. 7g90.70%89.23, 76440g本专利技术方法25. 9g91.50%92.62.75540g本专利技术方法25. 9g91. 50%91.32,81工业试验方法步骤及条件为:实施例l1、原料配比倍他米松溴羟物 60kg氢氧化钠 9kg冰醋酸 22L二氯甲烷 375L甲醇 300L2、制备方法步骤搅拌下把60kg倍他米松溴羟物加入到375L二氯甲垸、 300L甲醇混合溶剂中，溶解，通氮，冷却到-6'C -2°C，在约90分钟内加入 由9kg氢氧化钠和40L水配成的溶液。保温2.5 3小时，取样分析，缓慢加入 50%醋酸水溶液约44L，调节pH值5 6。于温度〈50。C，负压-0. 08MPa下减压蒸 馏浓縮至剩余体积约为300L，加入水220L，继续于温度〈70'C-0. 08MPa下减压 蒸馏本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种糖皮质激素类９，１１环氧物中间体制备方法，包括将有机溶剂二氯甲烷和甲醇、糖皮质激素类９－溴１１－羟基物分别加入到反应容器中，溶解，通氮，冷却到０～５℃，加入催化剂，保温２．０～２．５小时，取样分析合格后，分离固体碱，于温度小于５０℃，负压－０．０８ＭＰａ下减压蒸馏浓缩，加入水，冷却至０～５℃，过滤，于５０～６０℃干燥，得干燥品，其特征在于，所述催化剂为固体碱，加入催化剂是按重量比为固体碱∶糖皮质激素类９，１１环氧物中间体前＝１．０∶０．５～１．５进行投料。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王远秋，梁宇坚，朱荣，蒋惠明，
申请(专利权)人：广西万德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：45[中国|广西]
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