一种具有１６－β－甲基甾体类药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种具有１６－β－甲基甾体类药物中间体的制备方法，选择甾体化合物Ｉ为起始物，经过环氧反应，缩酮反应，加氢反应，加成反应和水解反应，对３位，５、６位，１６、１７位，２０位或对５、６位，１６、１７位，２０位进行改造，得到具有１６－β－甲基甾体类药物中间体甾体化合物ＩＩ，该具有１６－β－甲基的甾体化合物ＩＩ常用于制备临床上常用的糖皮质激素类药物，例如：倍他米松，倍他米松磷酸钠，倍他米松醋酸酯，丙酸氯倍他索，丙酸倍氯米松，倍他米松戊等。甾体化合物Ｉ和ＩＩ中的Ｒ＝ＯＨ，ＯＣＯＣＨ３；Ｒ１＝ＯＨ；Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ３＝ＣＨ３。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其涉及具有16-0-甲基甾体类药物 中间体的制备方法。
技术介绍
糖皮质激素是维持生命所必需的，人体内的糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带细 胞合成和分泌，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解代谢及多种组织器官的功能有要影响。超生理 量的糖皮质激素具有抗炎、抗感染、抗内毒素、抗过敏、抗休克和抑制免疫反应等多种药理 作用，常被运用于治疗各类应激反应、免疫性疾病和炎症状态。目前主要用于活动性风湿 病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等治疗，也用于某 些感染的综合治疗。糖皮质激素类药物与留体化合物具有相通的骨架留核，故也称留体类药物，临床 上常用的糖皮质激素类药物有氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松、地塞米 松、倍他米松等。孕甾-16 0-甲基-3 0，17a-二醇-20-酮则是制备具有16-0-甲基甾 体类药物的重要中间体，在孕留-16 0 -甲基-3 0，17a- 二醇-20-酮的制备方面，我们没 有检索到相关专利文献，在相关文献报道方面，我们检索到题名我国利用剑麻皂素合 成甾体药物的研究进展，作者韩广甸马兆扬，机构北京东方华亚手性药物研究所，北 京100024，刊名中国医药工业杂志.2002,33(9).-459-464，摘要介绍了由5a_孕 甾-16-烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯为起始物，经甲基化、酯化、环氧化和水解得到与孕 甾-16 0 -甲基-3 0，17a- 二醇-20-酮结构一样的16-甲基-17-羟基化合物，但会产生难 精制的杂质，增加了后续工段精制提纯的难度并影响最终产品的质量。
技术实现思路
本专利技术目的是提供了一种具有16-0-甲基留体类药物中间体的制备方法，选择 剑麻双烯留体化合物I为起始物，经过环氧反应，缩酮反应，加氢反应，加成反应和水解反 应，对3位，5、6位，16、17位，20位或对5、6位，16、17位，20位进行改造，得到具有16- 3 -甲 基甾体类药物中间体留体化合物II。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的本具有16-0-甲基留体类药物中间体的制备方法，包括环氧反应、缩酮反应、加 氢反应、加成反应和水解反应，其特征是选取留体化合物I为反应起始物，将其加入有机 溶剂中，加入氧化剂和碱与起始物发生环氧反应，分离干燥后得到中间体环氧化物；将环氧 反应制得的中间体环氧化物加入有机溶剂中，加入二醇化合物和催化剂与中间体环氧化物 发生缩酮反应，分离干燥后得到中间体缩酮物；将缩酮反应得到的中间体缩酮物加入有机 溶剂中，加入催化剂，通入氢气与中间体缩酮物发生加氢反应，分离干燥后得到中间体加氢 物；将加氢反应得到的中间体加氢物加入有机溶剂中，滴加格氏试剂与中间体缩酮物发生 加成反应，分离后得到中间体加成物；将加成反应得到的中间体加成产物加入有机溶剂中，4加入酸与中间体加成产物发生水解反应，分离干燥后得到孕甾-16 0 -甲基-3 0，17a- 二 醇-20-酮。以上所述的具有16-0 -甲基留体类药物中间体的制备方法，其化学反应原理是 以上所述的甾体化合物I 和 II 中的 R = 0H，0C0CH3 ；= OH ;R2 = CH3 ；R3 = CH3，。以上所述的环氧反应，使用的有机溶剂包括低级醇、卤代烃类、酮类、醚类中的一 种或多种，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的 起始物的60 100倍，使用的碱类包括氢氧化钠、氢氧化钾或其他无机碱，及有机碱，碱的 加入方式以溶液形式，使用的氧化剂为双氧水或其他强氧化剂，参与环氧反应的起始物、有 机溶剂、碱和氧化剂的摩尔比为1 1.1 2 1.5 3，环氧反应的温度-10°C到80°C，时 间为5 24h。以上所述的缩酮反应，使用的有机溶剂包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯、 原甲酸三乙酯或其他酯和甲醇、乙醇或其他醇，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应=的物质，其摩尔数一般为参加反应的中间体环氧化物的20 60倍，使用的二醇类化合物包 括乙二醇或其他二到六个碳的二醇，使用的催化剂为对甲苯磺酸，参与缩酮反应的中间体 环氧化物、二醇类化合物、催化剂的摩尔比为1 1.5 8 0.02 0. 1，缩酮反应的温度 为-10°C到80°C，时间为6 10h。以上所述的加氢反应，所用的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚，甲醇、乙醇，或其他醚 类、醇类中的一种或多种，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，一般为5 30ml/lg中间体缩酮物，所用催化剂包括钯碳、醋酸钯、氧化钯、钯碳酸钙、硼氢化钾、硼氢化 钠中的一种或多种，参与加氢反应的中间体缩酮物、催化剂的质量比为1 0.05 0.2，压 力范围0. IMPa-lMPa.温度0°C到50°C，时间为5 10h。以上所述的加成反应，使用的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚或其他有机醚，有机溶 剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的中间体缩酮物的 20 40倍，使用的格氏试剂由溴甲烷和镁或碘甲烷和镁或氯甲烷和镁制备，加成反应的 温度为0°C到80°C，反应进行一段时间后用苯或甲苯替换四氢呋喃或乙醚继续进行加成反 应，其摩尔数一般为参加反应的中间体缩酮物的10 20倍，参与加成反应的中间体加氢 物、格式试剂的摩尔比为1 1 7，反应的时间为8 24h。以上所述的水解反应，使用的有机溶剂包括卤代烃或其他烃，醇，醚中的一种或多 种，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的中间体 加成物的11 30倍，使用的酸包括盐酸或其他无机酸，例如硫酸、硝酸，酸加入方法以的溶 液的形式，参与水解反应的中间体加成物、酸的摩尔比为1 0.3 1，反应温度为0°C到 80°C，时间为约5h。本专利技术提供的具有16-3 _甲基甾体类药物中间体的制备方法，具有如下优点1.原料是用薯芋皂素经开环、乙酰化、氧化、水解、消除数步反应制得，易于获取， 同时没有昂贵的辅料。2.工艺简洁，可行性高，操作性强，各步中间体均可通过一般化学方法提纯获得。3.本专利技术的化合物是一种留体类药物中间体，用于制备临床上常用的糖皮质激素 类药物，例如倍他米松，倍他米松磷酸钠，倍他米松醋酸酯，丙酸氯倍他索，丙酸倍氯米松， 倍他米松戊等。附图说明图1是甾体类化合物碳原子编号顺序图(公知技术)。图2是由甾体化合物I制备甾体化合物II通用原理图。 图3是由孕甾-5，16-二烯-3 3 -醇-20-酮_3_醋酸酯制备孕甾-16 3 -甲基_3 3， 17a- 二醇-20-酮反应原理图。图4是由孕甾-5，16-二烯-33-醇-20-酮制备孕甾-16 3-甲基-3 3，17a_ 二 醇-20-酮反应原理图。图中 R = 0H，0C0CH3 ；Ri = OH ;R2 = CH3 ；R3 = CH3。具体实施例方式下面将通过实施例对本专利技术进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一 步的限定。实施例1由孕甾_5，16-二烯-30-醇-20-酮-3-醋酸酯制备孕甾-16 0-甲基-3 3， 17a-二醇-20-酮，其反应原理如图3所示，具体反应步骤如下环氧化反应在500ml甲醇溶剂中加入50g(I) (5，16-孕本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有１６－β－甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征是：包括环氧反应、缩酮反应、加氢反应、加成反应和水解反应，工艺过程如下：选取甾体化合物Ⅰ为反应起始物，将其加入有机溶剂中，加入氧化剂和碱与起始物发生环氧反应，反应结束后分离干燥得到中间体环氧化物；将环氧反应制得的中间体环氧化物加入有机溶剂中，加入二醇化合物和催化剂与中间体环氧化物发生缩酮反应，反应结束后分离干燥得到中间体缩酮物；将缩酮反应得到的中间体缩酮物加入有机溶剂中，加入催化剂，通入氢气与中间体缩酮物发生加氢反应，反应结束后分离干燥得到中间体加氢物；将加氢反应得到的中间体加氢物加入有机溶剂中，滴加格氏试剂与中间体缩酮物发生加成反应，反应结束分离后得到中间体加成物；将加成反应得到的中间体加成产物加入有机溶剂中，加入酸与中间体加成产物发生水解反应，反应结束后分离干燥得到具有１６－β－甲基甾体类药物中间体甾体化合物Ⅱ：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王远秋，王远宏，罗立泳，
申请(专利权)人：广西万德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：45[中国|广西]