皂角苷-3-酮的立体定向还原方法技术

一种使用受阻有机硼烷或有机铝氢化物还原３－酮，５β－Ｈ甾族皂角苷配基来立体定向制备甾族皂角苷配基或其衍生物的方法。３β－羟基，５β－Ｈ甾族皂角苷配基或其衍生物的制备，可通过使用相对高受阻的有机硼烷试剂来还原３－酮，５β－Ｈ甾族皂角苷配基的方法，或通过３α－羟基，５β－Ｈ甾族皂角苷配基或其衍生物的Ｓ↓［Ｎ］２反转而得以实现。有机铝氢化物可用来制备３α，５β－Ｈ甾族皂角苷配基或其衍生物。本发明专利技术提供一种简便的路线，从易得或易制备的起始原料（如用薯蓣皂苷配基制得的薯蓣皂苷酮）获取有用的甾族皂角苷配基，如菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基、异菝葜皂角苷配基、表异菝葜皂角苷配基及其酯类。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及3-羟基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物的立体定向合成方法。
技术介绍
有人曾指出，某些皂角苷配基与它们的衍生物(更具体地说，含有5β氢原子的皂角苷配基，尤其是含有3-羟基与5β氢原子的化合物，如菝葜皂角苷配基(sarsasapogenin)、表菝葜皂角苷配基(episarsasapogenin)、异菝葜皂角苷配基(smilagenin)和表异菝葜皂角苷配基(epismilagenin))可用于治疗认知障碍等病症。对这种活性的描述参见例如WO 99/48482、WO99/48507、WO 01/49703、WO 02/079221与WO 01/23406，以上说明书的公开内容均以参照的形式引入本文。本专利技术中用于命名所述的环状系统与碳原子位置的示意图与这些在先出版物提供的示意图相同。文献中描述了3-羟基甾族化合物与3-羟基甾族皂角苷配基的合成方法。例如，通过使用在四氢呋喃与甲醇中的硼氢化钠或使用在二乙醚中的氢化锂铝，已经实施了从相应的3-酮-5α-H甾族化合物合成3β-羟基-5α-H甾族化合物的方法(Helv.Chim.Acta，66，192-217(1983))。专利号为3,875,195(1975)的美国专利(其公开内容以参照的形式引入本文)描述了在加压条件下在低级羧酸中用兰尼镍(Raney nickel)与氢气将3-酮-5β-H甾族化合物催化还原成3β-羟基-5β-H甾族化合物的方法。其研究人员指出，经米尔文-庞道夫-汶尔莱还原反应(MPV)得到了3α-羟基甾族化合物与3β-羟基甾族化合物以等比例存在的混合物。据报道这种混合物很难分离。最初于1970年代早期引入了常称为Selectrides的高受阻三烷基氢化硼系列还原剂(Brown等人，J.Am.Chem.Soc.94，7159-7161(1972)，自那以来，出现了大量出版物，其中提到将这些还原剂应用于某些甾醇的合成方法中。例如，在Steriods，36，299-303(1980)；Steriods，45，39-51(1985)；J.Chem.Soc.Commun.1239-1240(1982)；Tetrahedron，40，851-854(1984)；Helv.Chim.Acta，66，192-217(1983)；美国专利第6,150,336号(2000)；以及Tetrahedron，45，3717-3730(1989)(以上公开内容均以参照的形式引入本文)中，述及将特定的3-酮-5β甾族化合物与3-酮-5α甾族化合物经立体定向选择性还原为相应的3β-羟基，5β-H甾醇与3α-羟基，5α-H甾醇。关于甾族皂角苷配基，现有技术中述及了异菝葜皂角苷配基的合成方法在异丙醇中，用异丙氧基铝还原菝葜酮而得到，即MPV还原反应(Marker等人，J.Amer.Chem.Soc.，62，2525(1940))。Marker曾经报道，菝葜皂角苷酮发生MPV还原反应生成的产物是由菝葜皂角苷配基与表菝葜皂角苷配基组成的混合物(Marker和Rohrmann，J.Amer.Chem.Soc.，61，943(1939))。这些出版物中的公开内容均以参照的形式引入本文。现有技术也曾报道了某些催化加氢反应，具体例子是Blunden报道的用惕告精酮(tigogenone)制得表惕告吉宁(epitigogenin)的制备法，该方法是在含2％盐酸的冰醋酸中，使用亚当斯催化剂(氧化铂(IV))使惕告精酮发生加氢反应来制备表惕告吉宁(J.Nat.Prod.42，478-482(1979)；Onderstepoort J.Vet.Res.，61，351-359(1994))。Marker曾报道过在乙醇中用亚当斯催化剂使菝葜皂角苷酮发生氢化作用获得表菝葜皂角苷配基的方法(Marker和Rohrmann，J.Amer.Chem.Soc.，61，943(1939))。现有技术也曾报道过硼氢化钠的还原作用，其具体例子是Miles报道的用硼氢化钠从菝葜皂角苷酮制得表菝葜皂角苷配基的制备法(J.Agric.Food Chem.，41，914-917(1993))。现有技术还曾报道过氢化锂铝的还原作用，其具体例子是Djerassi报道的从异菝葜皂角苷酮制得表异菝葜皂角苷配基的制备法(J.Am.Chem.Soc.，74，422-424，(1952))，以及Lajis报道的从菝葜皂角苷酮制得表菝葜皂角苷配基的制备法(Steroids，58，387-389(1993))。这些出版物中的公开内容均以参照的形式引入本文。美国专利第5,703,052号(1997)、第5,807,834(1998)与第5,939,398号(1999)(其公开内容均以参照的形式引入本文)报道了在低温下使用K-Selectride制取3α-羟基-5α-H皂角苷配基的合成方法。在WO 02/079221(2002年10月10日公开)的实施例6中，述及了使用三叔丁氧基氢化锂铝还原菝葜皂角苷配基以合成表菝葜皂角苷配基的方法。但此出版物并非在所有国家均属于现有技术。本专利技术致力于提供一种较好的立体定向合成3-羟基-5β-H甾族皂角苷配基的方法，所述的3-羟基-5β-H甾族皂角苷配基更优选是上述WO99/48482、WO 99/48507、WO 01/49703、WO 02/079221与WO 01/23406中所定义并描述的3β-羟基-5β-H皂角苷配基以及它们的衍生物，诸如可用作前药的相应的皂苷类以及例如盐类与酯类等其它生理学上可接受的形式。在最优选的实施方案中，本专利技术致力于提供一种合成以下物质的高效的立体定向合成方法菝葜皂角苷配基、异菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基、表异菝葜皂角苷配基与它们的前药，及其它生理学上可接受的形式。
技术实现思路
在本专利技术的第一方面，提供了一种立体定向制备3-羟基-5β-H甾族皂角苷配基或其衍生物的方法，该方法包括使用还原剂来还原3-酮-5β-H甾族皂角苷配基的步骤，所使用的还原剂包含受阻有机硼烷或有机铝氢化物。先由上述立体定向还原方法得到3-羟基-5β-H甾族皂角苷配基，随后可利用例如现有技术已知的衍生化技术将其转化为所需的衍生物形式。上述的转化过程可就地进行或在不同的反应体系中进行，并且可与所述还原反应同时进行或在所述还原反应之后进行。此处所用的“受阻有机硼烷”一词特指三烷基碱金属硼氢化物还原剂或三芳基碱金属硼氢化物还原剂，如三仲丁基硼氢化锂，三戊基硼氢化锂或三苯基硼氢化锂，或锂被钾或钠取代后的相应的还原剂。所述烷基优选包含1～7个碳原子，进一步优选包含3～7个碳原子。所述芳基优选包含6～12个碳原子，且可具有烷基作为取代基。这些还原剂有时被统称为“Selectride”还原剂，但是，这里用术语“Selectride”不是为了要将本专利技术限制到只能从任何特定制造商或来源地得到还原剂，应当理解的是，来自任何制造商和来源地的此类还原剂均可使用。更详细的讨论可参考J.Seyden-Penne(VCH出版公司)所编写的“有机合成中铝氢化物和硼氢化物的还原作用(Reductions by the Alumino-and Borohydrides inOrganic Synthesis)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种立体定向制备３－羟基－５β－Ｈ甾族皂角苷配基或其衍生物的方法，该方法包括使用还原剂来还原３－酮－５β－Ｈ甾族皂角苷配基的步骤，所述还原剂包含受阻有机硼烷或有机铝氢化物。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普詹姆斯冈宁，彼得戴维蒂芬，
申请(专利权)人：植物药物公共有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]