萨洒皂草配基的多晶型物制造技术

本发明专利技术提供一新颖的萨洒皂草配基（ｓａｒｓａｓａｐｏｇｅｎｉｎ）非晶形及结晶、溶剂化物与水合物的形式，以及其在制备药物或食品级萨洒皂草配基及其衍生物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新颖的萨洒皂草配基(sarsasapogenin)非晶形和结晶形式及其水合物与溶剂化物。
技术介绍
一些有机化合物可以依据数种多晶型形式(polymorphic forms)或结晶习性而结晶，可包含化合物的溶剂化合物、水合物或其组合。或者，此化合物、溶剂化合物或水合物可沉淀形成非晶形固体。药剂产物的稳定性及生物可利用性(bioavailability)可能依据存在的多晶型形式而改变。因此，结晶形式的选择对药物研发来说是很关键的(Brittain，Pharm.Tech.pp.50-52，1994；Yu et al，Pharm，Sqi，Technol.Today，1，pp.118 to 127，1998；Byrn et al，Chem.Mater，6，pp.1148 to 1158，1994；Byrn et al.，Pharm.Res.，12，pp.945 to 954，1995；Henk et al.，Pharm，Ind，59，pp.165 to 169，1997)萨洒皂草配基是A/B-顺式螺旋甾烷类固醇皂草配基(A/B-cis spirostanesteroidal sapogenin)，具有下列结构 已知有衍生物，其中值得一提的是与A(左端)环第三个碳原子自由OH基团所形成的酯，例如羧酸酯，如萨洒皂草配基醋酸酯。萨洒皂草配基及其衍生物已被证明为对人类及脊椎动物有价值的医疗剂，也可用于非医疗性的人类及非人类动物的治疗，参见如，美国专利No/4680289(使用萨洒皂草配基对抗肥胖及糖尿病肥胖症)；Yi等人，Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds，315 to 320，1997(Ed，J R Heys and D G Melillo)(使用萨洒皂草配基对抗老年痴呆)；WO-A-99/48507(使用萨洒皂草配基对抗具有细胞膜结合(membrane-bound)受体数量或功能缺陷特征的症状)；WO-A-01/23406及WO-A-01/49703(使用萨洒皂草配基衍生物对抗认知功能障碍相关症状，包含在心智健康人类及动物中强化认知功能的非医疗使用)；及WOA-02/079221与WO-A-03/082893(使用萨洒皂草配基及其衍生物对抗非认知性神经变性、非认知性神经肌(neuromuscular)变性、运动知觉(motor-sensory)神经变性及缺乏认知的受体功能丧失、神经及神经肌损伤)。另外，已知萨洒皂草配基是制备其它类固醇化合物的重要前体。已知从丙酮将萨洒皂草配基再结晶，可获得大型棱柱结晶，其熔点在199-199.5℃(Simpson and Jacobs，J.Biol Chem.，105，501 to 510，1934)。从丙酮将萨洒皂草配基再结晶，获得具有199.5-200℃熔点的产物，与从乙醇再结晶是一样的(Simpson and Jacobs，J.Biol Chew.，109，573 to584，1935)。这些作者指出，从醋酸乙酯再结晶的产物具有194-195℃的熔点，并且，由于元素分析数据符合C27H44O3的分子式，认为这是多晶型现象(polymorphism)所致。在J.Am.Chem，Soc.pp.846-851，1939中，Marker等人指出萨洒皂草配基具有200℃的熔点。Marker等人(J.Am.Chem.Soc.65，pp.1199 to 1209，1943，at p.1207)公布，萨洒皂草配基醋酸酯显示多晶型态，熔点介于126-129及138-142℃。不同来源的萨洒皂草配基的熔点总是落在199～202℃之间。然而，并未说明再结晶溶剂，且此文章没有提及萨洒皂草配基的多晶型形式。在J.Am.Chem.Soc.77，pp.5661-5665，1955中，Wall等人公布，萨洒皂草配基从丙酮结晶成盘状，熔点为200℃。Scheer等人从轻石油结晶出萨洒皂草配基醋酸乙酯，并观察到198-199℃的熔点(Scheer et al.，J.Am.Chem.Soc.，77，pp.641-646，1955)。Wall等人(J.Biol.Chem.，198，pp.533-543，1952)公布，萨洒皂草配基的熔点为200℃。但是并未说明再结晶溶剂。此论文指出使用科氏(Kofler)显微熔点设备，其具有极化盘，可观察结晶形式或习性。多晶型形式并未被提及，但有注明杂质对熔点的影响。Parsons等人(Henry Ford Hosp.Med.Bull.，12，pp.87-120，1964)以X射线粉末衍射(XRPD)公布一种特定的萨洒皂草配基结晶形式。从发表的数据来看，无法认定此形式对应于本文所描述的任一形式。上述发表的现有技术皆并入本文作为参考文献。依据治疗所需的给药途径，可能需要改善或至少控制萨洒皂草配基的稳定性及水溶性，以获得所需的生物可利用性。另外，如果可以控制萨洒皂草配基的稳定性及水溶性，对制备或纯化过程也是有助益的。一般来说，有机化合物多晶型形式不一定都具有相同的水溶性。因此，使用特定结晶形式或结晶习性可助于水溶性的控制。以低水溶性的化合物如萨洒皂草配基来说，即使是经由调整多晶型形式而稍为调整水溶性，对处理或生物优势都是相当有助益的。我们已检验过市场上可取得的萨洒皂草配基，并发现它是属于一特定的，我们称之为形式B的结晶形式。附图中的图1显示一在λ＝1.5406埃(埃)下取得的XRPD样品。图2显示差示扫描量热仪(differential scanning calorimetry，DSC)记录。图3显示热重量分析(thermogravimetric analysis，TGA)记录，都是从Steraloids，Inc.(www.steraloids.com)取得的上市萨洒皂草配基的样品取得。此为形式B结晶萨洒皂草配基的例子。上述XRPD图是使用Bruker C2衍射仪(diffractometer)取得，其配备有XYZ平台、激光录影显微镜及HiStar二维检测仪。典型的收集时间为200s。密封的铜管(Cu Kα辐射1.5406埃)，电压及电流各设定为40kV及40mA。C2仪器上的X-ray光学设备包含一个有直径0.3mm的针孔视准配备的Gobel镜。光束发散(X-ray光点的有效尺寸)产生一个约4mm的数值。
技术实现思路
本专利技术是以我们惊人的发现为基础，我们发现新的萨洒皂草配基结晶形式可以被制备，且预期可以制备一种新颖的萨洒皂草配基非晶形式。特别是，但不限于，我们发现萨洒皂草配基显示强烈与有机溶剂或水分别结晶成新溶剂化物或水合物的习性。也有观察到与一或多种有机溶剂及水形成结晶，且本文中，“溶剂化物”一词包含这些形式。另外，这些萨洒皂草配基新形式的特性为制造及使用萨洒皂草配基及其衍生物(例如，3-酯化物)提供了实质优势。依据本专利技术第一个方面，提供结晶形式H(非水合物、非溶剂化物)或结晶溶剂化物或水合物形式的萨洒皂草配基。结晶萨洒皂草配基可以是本文定义的结晶形式A、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、Gen1、Gen2、Gen3及Gen4中任一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种萨洒皂草配基，其形式是本文定义的结晶形式Ｈ，或结晶溶剂化物或水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得大卫蒂芬，
申请(专利权)人：植物药物公共有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]