5-β皂草苷配基和假皂草苷配基衍生物及其在制备治疗痴呆的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及皂草苷配基衍生物在治疗认知功能障碍和类似症状中的用途。还涉及治疗方法和药物组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及皂草苷配基衍生物及其在治疗认知障碍和类似症状中的用途，并涉及用于这种治疗的组合物。本专利技术还涉及一些症状的治疗，这些症状的特征在于膜结合受体的数量和功能缺陷。在下面，将主要参考早老性痴呆(AD)和早老性痴呆型的老年性痴呆(SDAT)的治疗来描述本专利技术，其中显示了许多受体类型的缺陷。然而，应该明白本专利技术总的涉及归因于固有病理症状和/或暴露于有害条件下的症状的治疗，其中所述症状的特征在于膜结合受体的数量和功能的缺陷或神经元之间接点处，或在神经元和效应细胞的接点处的传递缺陷。上面提到的病症类型包括帕金森氏病、路易斯体痴呆、体位性低血压、孤独症、慢性疲劳综合症、重症肌无力、肌无力综合症、与GulfWar综合症相关的疾病和问题，暴露于有机磷化合物的职业病和与老化有关的问题。早老性痴呆(AD)和早老性痴呆型的老年性痴呆(SDAT)是严重的并日益引起全社会关注的问题，这是由于平均寿命的增加和对偶发疾病的控制，使人口统计分布日益向老龄人群扩展的缘故。所以迫切需要能够治疗和帮助AD/SDAT的处理的药物。年龄相关的记忆损伤(AAMI)是那些抱怨记忆力退化的精神和体力正常的老年病人的特征。这是一个很难定义的综合症，但能够有效治疗AD/SDAT的药物在这些人群中还是很有价值的。用传统和常规的医学研究的方法和规则对AD/SDAT进行了研究。在常规医学中，有几种方法来治疗AD/SDAT。众所周知，促进大脑皮质中的记忆的生物化学方法是由胆碱能介导的(至少部分是如此)。本领域普通技术人员熟知“胆碱能介导的”机制可直接归因于乙酰胆碱作用于受体，这是直接效应。另外，通过调节突触前神经末稍释放乙酰胆碱或抑制破坏乙酰胆碱的酶可产生临床有用的效果。这些调节因子可通过其递质不是胆碱能的神经元来发挥作用。这被称为间接效应。在治疗中的几种尝试将注意力集中在诸如5-羟色胺这些其它递质的作用上，5-羟色胺是大脑的其它区域，如中脑核中的递质。然而，由于来自这些区域的纤维被向前投射到其初级递质是乙酰胆碱的大脑皮质，所以注意力已经集中到寻求一些适当的治疗药物来处理这些递质的方面。用于AD/SDAT治疗的胆碱能方案针对形成途径、突触的释放和已释放的乙酰胆碱的清除几点进行了研究。一个方法包括用大剂量的卵磷脂和其它乙酰胆碱前体进行治疗。但这在产生持续认知能力改善方面的用途有限。另一个方法包括使用植物性药物如远志属根提取物，它已经显示能够增强胆碱-乙酰胆碱转移酶(CAT)的活性和大脑中神经生长因子(NGF)的分泌。口服NGF对于中枢神经系统神经元无效，因为它是一种高分子量蛋白质，不能通过血脑屏障。然而，能够通过血脑屏障并对中枢神经系统中的NGF合成具有刺激效应的药物已经被推荐用于改善与记忆相关的行为。使用胆碱酯酶抑制剂如9-氨基四氢吖啶盐酸盐的第三种临床方法的结果，或多或少地显示出比以上所述药物具有更好的效果。用于中药或西药的从植物中提取的物质，例如huperzine、加兰他敏和毒扁豆碱在临床研究并且在实验室模型中都显示在治疗AD/SDAT中有一些作用，尽管作用有限。所有这些物质都是胆碱酯酶(AChE)抑制剂。在患有AD/SDAT的病人中，可能是乙酰胆碱(ACh)的合成降低，也可能是从突触前储备物中的ACh的释放率降低，和突触后(M1)受体的数目或功能降低。还显示突触前(M2)受体减少。AChE抑制剂的有益作用归功于通过减慢所释放的递质的破坏而使大脑中在突触处的乙酰胆碱水平升高。已知调节胆碱能功能的组合物可影响记忆和回忆。例如，烟碱刺激烟碱乙酰胆碱受体，香烟对短期记忆的增强作用被认为是由于烟碱的作用。乙酰胆碱拮抗剂-东莨菪碱，在作为简单反应时间(times)的延长部分的精神运动试验中将产生健忘症和认知功能受损的表现，可能是由于损害了注意力的结果，并用于辅助止痛治疗的目的。东莨菪碱的健忘效应可以用烟碱来对抗。烟碱类受体亚型有两族(α和β)，每一族包括配体特异性不同的四个亚组。烟碱受体在中枢神经系统中的作用在分子水平尚未完全了解。有可能是结合烟碱受体的药物改变大脑中蕈毒碱受体位点的反转率。烟碱受体是配体门控离子通道，它们的兴奋引起细胞对Na+和Ca2+的通透性迅速(毫秒)增加，去极化和兴奋。另一组胆碱能受体可被毒蕈碱刺激，这种毒蕈碱(M)受体是G蛋白偶联的受体。毒蕈碱受体的反应较慢，它们可能被兴奋或抑制。它们不需要被连接以改变离子的通透性。用胆碱能受体克隆已发现五种毒蕈碱受体类型，它们被指定为m1-m5。药物作用与克隆的受体中的四种有关，根据药理特异性将它们指定为m1-m4。利用特异性受体蛋白和单克隆抗体，已经可能进一步定位大脑中毒蕈碱受体为m1(突触后)和m2(突触前)。在心脏内m2受体是突触后受体。突触前毒蕈碱受体被认为是抑制性的，Ach与这些受体的结合减少了ACh的进一步释放，以提供对Ach释放的负反馈机制。因此，优选分布在大脑的选择性m2受体拮抗剂可用于早老性痴呆疾病的治疗。已知，在诸如AD/SDAT这类疾病中，一般有神经元却失和胆碱能神经功能缺陷。据推测，在治疗这种疾病时，在剩余的胆碱能神经元中烟碱结合位点的高亲合力将转变成低亲合力结合位点，从而维持递质的释放。通过降低烟碱结合位点的亲合力可避免快速脱敏过程。脑中烟碱受体的兴奋活性迅速出现和消失(offset)。烟碱受体的亲合力下降将减少去敏化过程。Schwarz R.D.等《神经化学杂志》42卷，1984年，1495-8)已显示烟碱结合位点是突触前定位于胆碱能(还有5-羟色胺能和儿茶酚胺能)轴突终端。在AD/SDAT上高亲合力结合位点的改变也可以引起烟碱结合位点对其他递质系统的调节作用的改变。突触前胆碱能机制也受GABA能神经元的抑制控制，认为这种抑制作用在AD/SDAT中强化。这种抑制作用的去除或减少强化了突触前皮质胆碱能活性并增强认知能力。受烟碱支配的中间神经元纤维的相互作用(减少结合亲合力)和GABA能纤维的去抑制都具有突触前位点。这是中枢传递的简单模式，但提供了理解使中枢突触中乙酰胆碱的有效浓度增加的方法的框架。这进一步说明了直接和间接作用的概念。上述三种传统的治疗AD/SDAT的方法中的缺点是Ach前体补充、兴奋剂更换和乙酰胆碱酯酶的抑制。这些治疗可导致Ach利用度的短期增加，这将激活产生突触后受体的去敏化的反馈机制。在理论基础上，不能预言长期效益，并且当治疗中断时，任何在AD/SDAT和AAMI治疗中的好处消失，并且症状可能加重。已经显示具有m1兴奋剂和m2/m3拮抗剂活性的化合物在SDAT病人中改善认知性能(Sramak等《生命科学》第2卷，第3期，195-202，1997)，然而，该化合物引起难以接受的胆碱能副作用，如疲乏、腹泻、恶心。一种治疗AD/SDAT和AAMI的更基本的方法致力于增加大脑中突触后(M1)受体的数量。从中国专利CN1096031A中知道，萨洒皂草配基(SaG)可上调M1胆碱能受体。已经公开了宣称许多具有螺旋甾烷、furo-螺旋甾烷、.螺旋甾碱烷或茄啶结构的甾体皂草苷配基在治疗包括SDAT在内的疾病中的用途的专利申请。两个公开的专利与此特别有关中国专利公开号CN1096031A要求了螺旋甾烷皂草苷配基萨洒皂草配基在治疗SDAT中的用途。然而本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ或Ⅱ的皂草苷配基衍生物：＊＊＊和它们的立体异构体，和外消旋混合物，它们的可药用前药和盐。其中：在通式（Ⅰ）中，－Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］，Ｒ↓［ １０］，各自独立地代表Ｈ，ＯＨ，＝Ｏ，和ＯＲ，其中Ｒ＝任选取代的烷基，任选取代的酰基、任选取代的氨基甲酰基、烷氧羰基；－Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１３］可以是任意的Ｈ，ＯＨ，ＯＲ，其中Ｒ＝任选取代的烷基，任选取代的酰 基、氨基甲酰基、烷氧羰基；－Ｒ↓［１４］＝任选取代的烷基；＊代表任意的双键；但是除外同时出现以下情况：－Ｒ↓［１］＝Ｒ↓［２］＝Ｒ↓［４］＝Ｒ↓［５］＝Ｒ↓［６］＝Ｒ↓［７］＝Ｒ↓［８］＝Ｒ↓［１０］＝Ｒ↓［１１］＝Ｒ↓［９ ］＝Ｒ↓［１２］＝Ｒ↓［１３］＝Ｈ，－Ｒ↓［３］＝βＯＨ；－Ｒ↓［１４］＝ＣＨ↓［３］；－在Ｃ↓［２２］的甲基是α；－Ｃ↓［２０］是α，在Ｃ↓［２５］是Ｓ构型。在通式（Ⅱ）中，－Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ ↓［４］、Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］，Ｒ↓［１０］各自独立地代表Ｈ，－ＯＨ，＝Ｏ，和ＯＲ，其中Ｒ＝任选取代的烷基，任选取代的酰基、任选取代的氨基甲酰基、烷氧羰基；－Ｒ↓［９］，Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１３］ 可以是任意的Ｈ，ＯＨ，ＯＲ，其中Ｒ＝任选取代的烷基，任选取代的酰基、氨基甲酰基、烷氧羰基；－Ｒ↓［１４］＝任选取代的烷基；－Ｒ↓［１５］＝Ｈ，任选取代的烷基，任选取代的酰基或葡糖基；＊代表任意的双键。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P巴勒克拉夫，J汉森，P冈宁，D里斯，夏宗勤，胡雅儿，
申请(专利权)人：植物药物公共有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]