本发明专利技术涉及包括甾醇以及由石碱木衍生得来的选自于皂树酸和皂树皂苷的组分的纳米颗粒，该纳米颗粒不包括磷脂。本发明专利技术还涉及包括所述纳米颗粒的组合物，以及其用作佐药的应用，尤其是在疫苗中、作为两亲分子或疏水分子的载体以及作为用于癌症的治疗的药剂的应用。此外，本发明专利技术还涉及一种用于生产不含磷脂的纳米颗粒的方法、一种用于癌症的治疗的方法和一种用于评估癌症治疗方法的适用性的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米颗粒、制备方法以及其应用
本专利技术涉及包括甾醇和由选自于皂树酸和皂树皂苷的石碱木(QuillajasaponariaMolina)衍生来的组分的纳米颗粒，其中，纳米颗粒不包括磷脂作为必要组分。本专利技术还涉及包括纳米颗粒的组合物，以及其作为佐药的应用，尤其是在疫苗中，以及在尤其是癌症的治疗以及食物相关的化合物的医学领域作为两亲分子或疏水分子的载体作为癌症的治疗剂的应用。进一步地，本专利技术涉及一种生产不含磷脂的纳米颗粒的方法，一种用于癌症的治疗的方法和一种用于评估癌症治疗方法的可行性和制备在水中可溶以促进其被身体吸收的食物相关的化合物的方法。
技术介绍
免疫刺激复合物(ImmuneStimulatingComplex，ISCOM)是由源自于石碱木树的皂苷组成的40nm颗粒，所述皂苷与胆固醇紧密结合以形成直径为6nm的六角环。第三组分为脂质，例如磷脂酰胆碱，其与环粘连以形成40nm的球状体。该颗粒和结合入颗粒的特定疫苗抗原一起使用，或者作为不含有抗原的佐药颗粒来使用，所述佐药颗粒与在另一个颗粒中的疫苗抗原共同施用。所述ISCOM颗粒可通过&Morein、EP0436620以及WO2004/004762中描述的方法来生产。ISCOM和ISCOMMatrix(免疫刺激复合物基质)的一个问题是它们的生产工艺复杂。这还引发了将其作为载体/运送系统(例如将分子/化合物结合以成为运送物或者实现对于药物效果和疫苗效果的优良的效果)或者作为靶向装置来使用的问题。疫苗主要基于能促进免疫反应的整个微生物或者亚基，包括抗体和对表面结构的T细胞反应两者。或者，免疫抗原为亚基，即最常用的为表面蛋白质，但也可为在细胞载体中表达的内部蛋白/细胞内蛋白或者甚至非结构蛋白。表面蛋白和碳水化合物抗原常常以其激发抗体反应的能力来评价，不排除它们还可以诱导包括T细胞反应在内的细胞调节反应，然而，大部分并不是细胞毒性的T细胞反应。使用内部蛋白和非结构蛋白作为疫苗抗原来引发T细胞反应，包括细胞毒性的T细胞，因为抗体并不与感染剂的内部蛋白相互作用，并且因此可以不在感染的时间点来调节免疫保护。相反，包括T辅助细胞和细胞毒性T细胞的细胞调节免疫可以杀死感染的细胞，也就是在感染的时间点之后。ISCOM工艺的制剂和产品被用于增强易接近的抗原的免疫原性，所述易接近的抗原即表面抗原和通过药剂的干扰(内部抗原)显露的抗原，通过它可以制备抗它的疫苗，cfMorein等人20073年和WO2011/005183。任何疫苗也可以通过rDNA技术来制备，在许多情况下，还可以如&Morein2所述来合成制备。所述ISCOM工艺在许多专利申请中描述，包括美国专利US2006/0121065、EP1539231A1、WO2004/004762和WO2005/002620。一般而言，佐药被用于增强包括在疫苗制剂中的抗原的免疫反应的程度和质量。然而，有许多感染原，其关于保护性疫苗的未满足的需求很大，(新)免疫保护通过下列途径被逃避：·逃避变异株(人类流感病毒、鸡的冠状病毒(传染性支气管炎病毒，infectiousbronchitisvirus，IBR)、丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV))·不显露抗原决定簇·难以接近的-隐藏的(金黄色葡萄球菌[SA]、马链球菌)·在微生物中通过其他抗原决定簇的免疫优势，例如人体中的流感病毒、貂中导致阿留申病(alutiondisease)的细小病毒、人体中的丙型肝炎病毒(HCV)。·恶化疾病的诱导免疫反应(细小病毒[阿留申病]貂)·打算用于具有许多至几乎无数个变异体的病原体的种类的疫苗，所述变异体使其困难/过于昂贵，或者使其生产足够覆盖的疫苗(例如在人体中HIV和丙型肝炎)更加经济。已知存在许多疫苗，其需要来自相同数目的变异体株几种甚至多达23种的疫苗组分，所述变异体例如为具有多种荚膜抗原的碳水化合物变异体(联合疫苗，例如流感嗜血杆菌、Meningococusminingitides、肺炎链球菌、酿脓链球菌、pneumococcuspneumonie，还有金黄色葡萄球菌)。·在多种革兰氏阳性球菌、例如葡萄球菌在动物中盛行的其他未满足的需求，尤其是一种需求要求在反刍动物中抗乳腺炎的保护性疫苗，其由在马中(Str.Equi,Str.Zooepidermicus)、在牛中(Str.agalacti，Str.dysgalacti和Str.Uberis)的抗链球菌金黄色葡萄球菌来引起。·抗原痕迹(FLU)或者载体诱导的表位抑制(carrierinducedepitopesuppression，CIES)抗原。·快速复制因子，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)会通过新的即将来临的变异体(包括由疫苗诱导的变异体)来恶化逃避宿主的免疫保护机制。·许多情况下缺乏佐药的DNA和RNA疫苗。因此，存在通过避免逃避突变的负面影响或者补偿由经突变逃避而损失的免疫，或者增强对由感染期间的突变导致的即将到来的变异体的免疫保护来提高疫苗满足即将到来的情况(例如导致流行病、甚至大流行病)的能力或者改善保持疫苗保护价值的可能性这一未满足的需求。因此原因，新型颗粒状疫苗佐药也可灵活地需要针对特定病原体的保护所需的免疫学档案的免疫反应来调整方向。用多种方式治疗癌症，包括手术、放射以及药物，即细胞抑制剂。通过细胞抑制剂的医疗通常导致严重的副作用，例如放射疗法常常导致严重的副作用。因此，存在具有能被患者良好地忍受的医疗的未被满足的需求。国际专利公布WO2008/063129以及Hu等人1描述了包括胆固醇、磷脂酰胆碱和皂树皂苷部分ASAP(酰基皂苷，与QS21或QHC相对应)或DSAP(去酰基皂苷，与QS7或QHA相对应)的纳米颗粒。名为KGI和BBE的这些颗粒被描述为以比它们杀死相似来源的正常细胞的浓度低30至40倍的浓度来杀死癌细胞，如在专利申请PCT/SE2007/050878和WO2008/063129和Hu等人1在专利技术“Killcan，NewUse”中所描述的。这些颗粒具有与对于ISCOM和ISCOMMatrix所描述的生产复杂性的相似的生产复杂性。许多潜在药物不能被研发，因为其不能实现在水中的溶解性，包括其在疫苗/佐药和包括抗癌药物在内的药物输送领域的应用。如果这些潜在的药物能从架子上取下来并使它们可溶于水，其中一些就可以丰富医药市场。
技术实现思路
专利技术人发现了一种对于用作抗癌药物、药物的载体/运送颗粒以及用作佐药的新型的纳米颗粒的需求，所述佐药可以弥补市售佐药-疫苗制剂的不足。关于ISCOM的一个问题是配制基于皂树组分、胆固醇和第三组分(例如磷脂酰胆碱)的清洁剂增溶的颗粒的复杂工艺，例如使用超滤、切向流、透析或离心技术。所用这些技术都如&Morein2所述，导致材料在生产过程中的损失。另外，ISCOM工艺不能容易地适合于其他疏水或两亲性分子的整合，因为迄今研发出的方法使得这些化合物在水中具有很强的自动形成稳定的复合物(自组装)的趋势，例如如通过疏水相互作用不整合入ISCOM制剂中的胶束。本专利技术涉及不含磷脂的纳米颗粒，其包括甾醇和至少一种皂苷。与本专利技术相反，用于包括佐药制剂以增强疫苗的效力的药物以及疫苗制剂和用于治疗癌症的制剂中的制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
纳米颗粒，所述纳米颗粒包括甾醇和选自于皂树酸和皂树皂苷的来自石碱木的组分，所述甾醇优选为胆固醇，其特征在于，所述纳米颗粒不包括磷脂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.03 US 61/542,4251.纳米颗粒，所述纳米颗粒包括甾醇和来自石碱木的组分，所述甾醇为胆固醇，所述来自石碱木的组分为皂树皂苷，所述皂树皂苷为皂树皂苷QHA部分、QHB部分和/或QHC部分，胆固醇和皂树皂苷的比例为从1:1至2:1；所述纳米颗粒的生产方法包括以下步骤：a)提供疏水表面或脂质体的悬浮物；b)将疏水表面或脂质体的悬浮物与甾醇溶液接触，所述甾醇作为单体溶解于有机溶剂或者清洁剂中；c)去除溶剂或清洁剂，在表面形成甾醇膜；d)提供皂树皂苷胶束的水溶液；e)加入包括皂苷胶束的水溶液到甾醇膜，以此来在皂苷和甾醇之间形成复合物，并悬浮于水溶液中；其特征在于，所述纳米颗粒不包括磷脂；所述纳米颗粒的直径在15-25纳米的范围内。2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的直径在17-20纳米的范围内。3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒，所述纳米颗粒进一步包括至少一种两亲分子或者疏水分子。4.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其中，两亲分子或者疏水分子是选自于抗原、佐药、靶标分子、药物化合物和食物相关化合物中的至少一种。5.根据权利要求4所述的纳米颗粒，其中，所述两亲分子或者疏水分子是选自DT、白消安、细胞周期依赖性蛋白酶抑制剂、vivolux40和维生素D3中的至少一种。6.组合物，所述组合物包括一种或多种根据权利要求1至5中任意一项所述的纳米颗粒。7.根据权利要求6所述的组合物，其中，每种不同的皂树皂苷部分都结合入不同的纳米颗粒。8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任意一项所述的纳米颗粒或者根据权利要求6或7所述的组合物，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的缓冲液、稀释剂、赋形剂、佐药和/或载体。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步包括至少一种药学活性化合物，所述药学活性化合物选自抗癌药物，所述药学活性化合物可整合入纳米颗粒，或者与组合物混合。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药学活性化合物选自铂配位化合物、紫杉烷化合物、喜树碱化合物、抗肿瘤长春花生物碱、氮芥或者亚硝基脲烷化剂、抗肿瘤蒽环霉素衍生物、赫赛汀和抗肿瘤足叶草毒素衍生物、抗代谢物、类固醇、哺乳动物雷帕霉素靶点的抑制剂、他比特定、石碱木及其子片段以及用于抗体或者单克隆抗体的受体。11...
【专利技术属性】
技术研发人员：布尔·莫雷恩，塞德·拜瑞坚，卡非·胡，
申请(专利权)人：莫雷因科斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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