本发明专利技术公开了一类如式Ａ所示的２－环丙基－４－（Ｎ－甲基取代苯胺基）喹啉类化合物、其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物，以及如式Ｄ和Ｋ所示的反应中间体化合物；其中，Ｒ１为Ｈ或Ｆ；Ｒ２为Ｈ、Ｆ或如式Ｑ所示的基团；Ｒ３为Ｈ、Ｆ或Ｃ１～Ｃ３的烷氧基；Ｒ４为Ｈ或Ｆ。本发明专利技术还公开了其制备方法和在制备抑制ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶和／或治疗高血脂相关性疾病的药物中的应用。与现有技术中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明专利技术的２－环丙基－４－（Ｎ－甲基取代苯胺基）喹啉类化合物具有更好或至少相当的抑制ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶的活性，可用于治疗高血脂相关性疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一类新颖的2-环丙基-4-(N-甲基 取代苯胺基)喹啉类化合物及其中间体、制备方法和在医药领域中的应用。
技术介绍
自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降 血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制 剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄，HMG CoA还原酶抑制剂的研 究进展，中国新药杂志，2006，15 (22) :1907-1911)。已上市的全合成他汀药物有氟伐他汀、 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相对于人类的需求，还必须寻找更加高效的新型药 物。现有技术中，全合成他汀药物的结构由母环(吲哚环、吡咯环、喹啉环、嘧啶环等) 和侧链两部分组成。以匹伐他汀为代表的喹啉类结构改造表明(蔡正艳，周伟澄；HMG*CoA 还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15 (22) 1907-1911):喹啉环2位用环丙基 取代，3位与侧链连接有较好的抑制HMG-CoA还原酶活性；如喹啉环上6、7和8位引入甲基、 氯原子或甲氧基等也具有较好的抑酶活性。现有技术中喹啉环4位一般直接与对氟苯基连 接，两篇中国专利CN101210011和CN101220021分别公开了在喹啉环4位与芳环通过硫原 子或氧原子与苯环相接的两类化合物，具有良好抑制HMG-CoA还原酶活性，而通过氮原子 连接，同时在2位引入环丙基的化合物未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一类新颖的、具有良好的抑制HMG-CoA还原酶活性，可用于 治疗高血脂相关性疾病的2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物、其药学上可 接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物。本专利技术的2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物如式A所示以匹伐 他汀为先导化合物，以喹啉环为母核，2位用环丙基取代，3位与他汀侧链连接，喹啉环4位 和芳环之间插入氮原子，并在喹啉环的6和7位引入具有不同亲脂性的取代基，如芳胺基或卤素；权利要求一类如式A所示的2 环丙基 4 (N 甲基取代苯胺基)喹啉类化合物、其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物；其中，R1为H或F；其中，R2为H、F或如式Q所示的基团；其中，R3为H、F或C1～C3的烷氧基；R4为H或F。F2009100554548C0000011.tif,F2009100554548C0000012.tif2. —类如式K所示的反应中间体化合物；3. —类如式D所示的反应中间体化合物；4.如权利要求1 3任一项所述的化合物，其特征在于所述的C1 C3的烷氧基为甲氧基。5.如权利要求1所述的2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物、其药学 上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物，其特征在于所述的2-环丙基-4-(N-甲 基取代苯胺基)喹啉类化合物为(3R，5S，6E)-7- -3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) _7_ -3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) _7_ -3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7- -3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) -7- -3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) -7- -3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S， 6E) -7- -3，5- 二羟基-6-庚 烯酸钙、(3R，5S，6E) -7- -3， 5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) ~7~ -3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) ~7~ -3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) -7- -3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) ~7~-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S， 6E) -7- -3，5- 二羟基-6-庚烯酸 钙、(3R，5S，6E) -7- -3，5- 二 羟基-6-庚烯酸钙、或者(3R，5S，6E)-7- -3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙。6.如权利要求1所述的2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物、其药学上 可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物，其特征在于所述的药学上可接受的溶剂化物为水合物、C1 C4醇或其它有机溶媒的溶剂化物。7.如权利要求3所述的反应中间体化合物的制备方法，其特征在于溶剂中，在碱的作 用下，将如式B所示的化合物和如式C所示的(3R，5S) -6-氧代-3，5- 二羟基-3，5-0-异亚丙基_己酸叔丁酯，进行Wittig-Hornor反应，即可；8.如权利要求2所述的反应中间体化合物K的制备方法，其特征在于溶剂中，将如式 D所示的化合物，在酸的作用下进行反应，即可。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的酸为乙酸、三氟乙酸或盐酸。10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的酸与如式D所示的化合物的摩 尔比为10 1 1 1。11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的酸与如式D所示的化合物的 摩尔比为3 1。12.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为0°C 80°C。13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为20 30°C。14.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁 基醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或多种。15.如权利要求1所述的2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物、其药学上 可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物的制备方法，其特征在于溶剂中，将如式K所 示的化合物，先在碱的作用下水解，再与氯化钙成盐，即可。16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾。17.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于碱与如式K所示的化合物的摩尔比 为 5 1 1 1。18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于碱与如式K所示的化合物的摩尔比 为 1. 2 1。19.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为0°C 80°C。20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为20 30°C。21.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自甲醇、乙醇和正丙醇 中的一种或多种。22.如权利要求1所述的2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物、其药学上 可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物在制备抑制HMG-CoA还原酶和/或治疗高血脂 相关性疾病的药物中的应用。全文摘要本专利技术公开了一类如式A所示的2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物、其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物，以及如式D和K所示的反应中间体化合物；其中，R1为H或F；R2为H、F或如式Q所示的基团；R3为H、F或C1～C3的烷氧基；R4为H或F。本专利技术还公开了其制备方法和在制备抑制HMG-CoA还原酶和/或治疗高血脂相关性疾病的药物中的应用。与现有技术中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本专利技术的2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类如式Ａ所示的２－环丙基－４－（Ｎ－甲基取代苯胺基）喹啉类化合物、其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物；＊＊＊式Ａ其中，Ｒ↓［１］为Ｈ或Ｆ；其中，Ｒ↓［２］为Ｈ、Ｆ或如式Ｑ所示的基团；＊＊＊式Ｑ其中，Ｒ↓［３］为Ｈ、Ｆ或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］的烷氧基；Ｒ↓［４］为Ｈ或Ｆ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵士魁，周伟澄，孟祥国，茅迪，李泳佳，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31
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