式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，（Ⅰ）Ｒ１ａ为ＮＨ（Ｃ＝Ｗ）Ｒ↓［５］或（ａ）；Ｗ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［２］及Ｒ↓［３］为例如Ｈ或Ｆ；Ｒ↓［１］为例如氢或卤素；Ｒ↓［５］选自氢、（２－６Ｃ）烷基（任选取代）；Ｒ↓［６］及Ｒ↓［７］独立选自氢和（１－４Ｃ）烷基（任选取代）；其中Ｒ↓［４］为异噁唑啉环Ｃ－４′上的羟甲基取代基；或Ｒ↓［４］为异噁唑啉环Ｃ－５′上的羟甲基取代基，且选择异噁唑啉环Ｃ－５′和噁唑烷酮环Ｃ－５的立体化学以使式（Ⅰ）化合物为单一非对映异构体；它们用作抗菌药；及它们的制备方法和含它们的药用组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗生素化合物且特别是含有取代噁唑烷酮和异噁唑啉环的抗生素化合物。本专利技术还涉及它们的制备方法、用于它们制备的中间体、它们作为治疗药物的用途及含它们的药用组合物。国际微生物学团体对菌株对抗生素耐药的发展将可导致目前市售抗菌药无效继续表示严重关注。一般而言，细菌病原体可分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体均有效的抗生素化合物具有广谱抗菌活性。本专利技术化合物对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性病原体均有效。由于其一旦产生耐药性菌株的发展，既难以治疗又难以从医院环境中根除，所以革兰氏阳性病原体特别重要，例如葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、链球菌(Streptococci)及分枝杆菌(mycobacteria)。此种菌株的实例有耐甲氧西林葡萄球菌(staphylococcus)(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(staphylococci)(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)及多重耐药性的屎肠球菌(Enterococcus faecium)。临床上有效治疗该耐药革兰氏阳性病原体的抗生素主要为万古霉素。万古霉素为糖肽并且与包括肾毒性的多种毒性有关。此外，并且最严重的是，也出现了对万古霉素和其他糖肽的抗菌药耐药性。这种耐药性正以稳定的速度增长，使得这些药物对治疗革兰氏阳性病原体越来越无效。现在其他药物耐药性也出现了增长，例如用于治疗上呼吸道感染以及由包括流感嗜血菌(H.influenzae)和粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)在内的某些革兰氏阴性菌株引起感染的β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯类化合物。某些含有噁唑烷酮环的抗菌化合物已在本领域描述(例如WalterA.Gregory等在J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park等在J.Med.Chem.1992，35，1156-1165描述)。对已知抗菌药产生耐药性的细菌可产生于例如(i)细菌上活性结合部位的演变，使得先前有活性的药效团有效性减小或多余，和/或(ii)化学上使给定药效团失活的手段的发展，和/或(iii)流出路径的变化。因此，对发现具有有利药理特征的新抗菌药、特别是对含有新的更有效的药效团的化合物仍有不断需求。此外，某些含有噁唑烷酮环的抗菌化合物具有抗单胺氧化酶(MAO)活性，例如噁唑烷酮环的C-5位上具有酰氨基甲基或羟甲基侧链的化合物。这可能导致不需要的特性，例如给予患者时使血压升高，或可能引起药物-药物相互作用。因此，对发现具有更有利的抗MAO特征的新噁唑烷酮类抗菌药仍有不断需求。我们发现一类含有取代噁唑烷酮环和取代异噁唑啉环的潜在双药效团抗生素化合物，其具有有效的抗包括MRSA和MRCNS的革兰氏阳性病原体活性，特别是，抗各种显示对万古霉素和/或利奈唑胺有耐药性的菌株和抗对氨基糖苷类和临床上使用的β-内酰胺类抗生素产生耐药性的屎肠球菌(E.faecium)菌株，并且也抗需要复杂营养的革兰氏阴性菌，例如流感嗜血菌(H.influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)、支原体属(mycoplasma spp.)和衣原体属(chlamydial)株。本专利技术化合物也显示出可源自异噁唑啉环上取代基立体化学的有利的、降低的MAO活性。我们使用术语“双药效团”来表示取代噁唑烷酮和异噁唑啉药效团可独立结合至相似或不同的药效团结合部位，该相似或不同的部位在单一生物体内可同时或不同时被占据，或对相似或不同部位的不同结合形式的相对重要性可在两种不同属的生物体之间变化。结合至互不相同的两个部位的举例说明性实例为一种药效团结合至引起抗菌活性的部位，而其他药效团结合至使MAO活性升高的部位。因此本专利技术提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药， 其中R1a为-NH(C＝W)R5或 W为O或S；R2和R3独立选自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me及Et；R1选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基、三卤代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基和(1-4C)烷氧羰基；并且其中在含有烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基部分的R1取代基每次出现时，各这类部分任选在可用的碳原子上被一个、两个、三个或多个独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R5选自氢、(2-6C)烷基(任选被1、2或3个独立选自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、叠氮基和氰基的取代基取代)、甲基(任选被1、2或3个独立选自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、羟基、苄氧基、乙炔基、(1-4C)烷氧羰基、叠氮基和氰基的取代基取代)、5-卤-2-噻吩基、-N(R6)(R7)、-OR6、-SR6、(2-4C)烯基、-(1-8C)烷基芳基、全卤(1-8C)烷基、其中p为0、1或2的-(CH2)p(3-6C)环烷基及-(CH2)p(3-6C)环烯基；R6和R7独立选自氢和(1-4C)烷基(任选被一个、两个、三个或多个卤原子取代)；其中R4为异噁唑啉环C-4′位上的羟甲基取代基；或R4为异噁唑啉环C-5′位上的羟甲基取代基，并且选择异噁唑啉环C-5′位和噁唑烷酮环C-5位的立体化学以使式(I)化合物为单一非对映异构体。可理解其中含有烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基部分的R1取代基在可用的碳原子上被一个、两个、三个或多个独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代，则该取代形成化学上稳定的化合物。例如，R1取代基可允许含有三氟甲基而不能含三羟甲基。每当定义此类任选取代基时，应用相同的惯例。在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链结构。例如，(1-4C)烷基包括丙基和异丙基。然而，涉及个别烷基如“丙基”仅特指直链形式，而涉及个别支链烷基如“异丙基”仅特指支链形式。在本说明书中，术语“烯基”和“环烯基”包括所有位置异构体和几何异构体。在本说明书中，术语“芳基”为未取代的碳环芳基，特别是苯基、1-和2-萘基。下面列举本说明书中提及的某些取代基和基团特殊和合适的值。这些值可适当地使用于任何上下文中公开的定义和实施方案。为避免疑惑，所陈述的各个种类代表本专利技术具体和独立的方面。(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基；(2-6C)烷基的实例包括乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基；氰基(1-4C)烷基的实例包括氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基和3-氰基丙基；卤代(1-4C)烷基的实例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、1-氟乙基和2-氯乙基；二卤代(1-4C)烷基的实例包括二氟甲基和二氯甲基；三卤代(1-4C)烷基的实例包括三氟甲基；(2-4C)烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；(2-4C本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］ａ为－ＮＨ（Ｃ＝Ｗ）Ｒ↓［５］或＊＊＊Ｗ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３ ］、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ和Ｅｔ；Ｒ↓［１］选自氢、卤素、氰基、（１－４Ｃ）烷基、氰基（１－４Ｃ）烷基、卤代（１－４Ｃ）烷基、二卤代（１－４Ｃ）烷基、三卤代（１－４Ｃ）烷基、氨基、（１－４Ｃ）烷基氨基、二－（１－４Ｃ）烷基氨基、（１－ ４Ｃ）烷硫基、（１－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、（２－４Ｃ）烯氧基、（２－４Ｃ）烯基、（２－４Ｃ）炔基、（３－６Ｃ）环烷基、（３－６Ｃ）环烯基和（１－４Ｃ）烷氧羰基；且其中在含有烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基 部分的Ｒ↓［１］取代基每次出现时，这类部分各自任选在可用的碳原子上被一个、两个、三个或多个独立选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ和ＣＮ的取代基取代；Ｒ↓［５］选自氢、（２－６Ｃ）烷基（任选被１、２或３个独立选自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基 、叠氮基和氰基的取代基取代）、甲基（任选被１、２或３个独立选自甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、羟基、苄氧基、乙炔基、（１－４Ｃ）烷氧羰基、叠氮基和氰基的取代基取代）、５－卤－２－噻吩基、－Ｎ（Ｒ↓［６］）（Ｒ↓［７］）、－ＯＲ↓［６］、－ＳＲ↓［６］、（２－４Ｃ）烯基、－（１－８Ｃ）烷基芳基、全卤代（１－８Ｃ）烷基、其中ｐ为０、１或２的－（ＣＨ↓［２］）ｐ（３－６Ｃ）环烷基和－（ＣＨ↓［２］）ｐ（３－６Ｃ）环烯基；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立选自氢和（１－４Ｃ）烷基（ 任选被一个、两个、三个或多个卤原子取代）；其中Ｒ↓［４］为异噁唑啉环Ｃ－４′位上的羟甲基取代基；或Ｒ↓［４］为异噁唑啉环Ｃ－５′位上的羟甲基取代基，且选择异噁唑啉环Ｃ－５′位和噁唑烷酮环Ｃ－５位的立体化学以使式（Ⅰ）化合物为 单一非对映异构体。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MB格雷维斯托克，NJ哈尔斯，DR卡卡纳格，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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