具有抗ＨＣＶ活性的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种通式（Ｉ）的化合物，或其药物上可接受盐或水合物，Ａｒ为取代或未取代芳基或杂芳基；Ｚ选自Ｎ和取代或未取代Ｃ；Ｒ１和Ｒ２独立地为取代或未取代选自下列组中的取代基：－ＣＨ２Ｒａ、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２Ｒａ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｂ、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂ、氢原子、Ｃ１－Ｃ１０烷基、苯基、５至６元杂芳基、苯并５至６元环烷基或杂环烷基和８至１０元的双环杂芳基；或Ｒ１和Ｒ２联合形成可含杂原子的Ｃ３－Ｃ１４单、二或三环；Ｒａ随机地选自取代或未取代下列组的取代基组：杂环烷基、苯基和５至６元杂芳基；Ｒｂ为取代或未取代Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｒ选自氢原子、羟基、氨基、Ｃ１－Ｃ５烷基、Ｃ１－Ｃ５烷氧基、卤代Ｃ１－Ｃ５烷基和卤代Ｃ１－Ｃ５烷氧基。本发明专利技术的化合物具有优异的抗ＨＣＶ的活性。式（Ｉ）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有抗病毒活性的化合物，尤指一种具有抗HCV活性的化合物及 其用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒Ofepatitis C Virus, HCV)是一种导致丙型肝炎的病毒，全世界大 约有1.7亿人感染HCV，70%以上的患者感染HCV后可导致慢性丙型肝炎(CHC)，随着病程 的延长有一定比例发展为肝硬化、肝癌等晚期肝病至今，HCV的治疗也没有特效的药物。干扰素(interferon，IFN)虽是目前惟一相 对有效的抗HCV治疗药物，但用IFN治疗CHC应答率低且复发率高，有些病人还会因药物副 作用而放弃治疗。丙型肝炎病毒(HCV)是一条长约9. 6kb的正链RNA，包括5 ‘非编码区(5 ‘ -UTR)、 开放读码框架(ORF)以及3'非编码区(3' -UTR)。ORF翻译产生一条多肽链，它随后被加 工成至少10种不同的蛋白质，其中包括一种壳(核心)蛋白，两种包膜蛋白(El和E2)和 五种非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS5A和NS5B)。可以预期的是，HCV的NS3和NS5B区蛋白 酶等特意靶点抑制剂的临床应用，可进一步提高持续性病毒应答。因此，确有必要开发新型的可抑制HCV病毒复制的药物来满足病人的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种具有通式(I)的抗病毒化合物或者其药物上可 接受的盐或水合物， 式(I) 其中，Ar为芳基或杂芳基，优选芴基、苯基、萘基、5至6元杂芳基或者9至10元的 双环杂芳基，Ar可以被R3和R4取代；R3选自下列组中之一取代基氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C5烷基、 C1-C5烷氧基、卤代C1-C5烷基、卤代C1-C5烷氧基W1-C6烷基C (0)-、苯基-C (0)-和5至6元 杂芳基-C(O)-;R4选自(a)组或(b)组中之一取代基，其中(a)组取代基为氢原子、卤素、羟基、 氨基、氰基、硝基、-C00H、-SO2NH2,卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；(b)组取代基为 Ci-C10 λ C2_C10 C2-C10 C2-C10 @酉先:S、C2-C10 @酉旨:S、C2-C10 @氧:S、(C1-C10 基)甲酰胺基和-YW;Y为共价键、c「c1(1烷基、C2-Cltl烯基或C2-Cltl炔基，其中，在烷基、烯基或炔基链上 可以随意地有0、1或2个0或N;W为卤素、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、C3-C7环烷基 氧基、(C3-C7环烷基)C1-Cltl烷氧基、或者5至6元且含有独立选自N、0和S的1 4个杂 原子的杂芳基；其中，(b)组取代基可被0个、1个或多个选自下列组的取代基取代卤素、羟基、氨 基、氰基、硝基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；或者，R3和与领近碳原子共价连接的R4 和的碳环体系，每一个环具有3至6个碳原子；优选地，Ar为选自下列组中的取代基 Z选自N和被0个、1个或2个Rz取代的C ;RZ为卤素、氧代、-CONH2, -C(O) OCH3、-C (0) CH3、-NHC (0) OH 或氨基。R1和R2独立地为被0个、1个或多个R/取代的选自下列组中的取代基-CH2Ra、-N H-S (0) 2Ra、-CH2-NH-S (0) 2Ra、-S (0) 2Ra、-C (0) -NH-Ra、_C (0) -NH-CH2Ra、-NH-C (0) -Ra、-NH_C (0) -R b>-C(O) O-Ra,-C(O) -O-Rb、-0Ra、-C(O) -Ra>-C(O) _Rb、氢原子、C「C1(1 烷基、苯基、5 至 6 元杂芳 基、苯并5至6元环烷基或杂环烷基和8至10元的双环杂芳基；或者，R1和R2联合起来形 成取代或未取代的含有0个、1个或多个选自N、0、S杂原子的C3-C14单、二或三环，R1R2N-优 选被0个、1个或多个R1 ‘取代的5至6元的杂环烷基或杂芳基、8至10元的双环杂环烷基 或双环杂芳基、或者芳基或杂芳基并5至6元杂环烷基；R1'为选自下列(c)、(d)或(e)组中之一取代基 (c)组取代基为卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O) NH2,卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基； (d)组取代基为=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、(C1-C6) 烷氨基、(C1-C4烷 基)甲酰胺基、(C1-C4烷基)磺酰胺基和(^-(；烷酯基，(d)组中每一个取代基可被0个、1 个或多个选自下列组中的取代基取代氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O) OH、-S (0) NH2、C1-C4 烷氧基、(C1-C6) 烷氨基、(C1-C4 烷基)^ 甲酰胺基、(C1-C4 烷基)^ 磺 酰胺基、C1-C4烷酯基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；(e)组取代基为=C3-C7环烷基、杂环烷基、苯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(杂环 烷基)C1-C4烷基和(苯基K1-C4烷基，(e)组中每一个取代基可被0个、1个或多个选自下 列组中的取代基取代氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2, -C(O)OH, -S (O)NH2、卤 代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；其中，Ra随机地选自被0个、1个或多个Ra'取代的下列组中的取代基杂环烷 基、苯基和5至6元杂芳基，Ra'为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；Rb为 取代或未取代C1-C6烷基，C1-C6烷基上的取代基可以是卤素、羟基、-C(0)0H、苯基和/或 4-(NH2S (O)2)-苯基；优选地，R1R2N-为选自下列组中的取代基 R选自氢原子、羟基、氨基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C5烷基和卤代C1-C5烷氧基。本专利技术优选的具体化合物为^CF3/, ^ ,N H 或 1^Nr 本专利技术的目的之二在于提供一种药物组合物，其包括本专利技术具有通式(I)的抗病θ H, Ο H7毒化合物以及药物上可接受的载体，其中本专利技术的药物组合物还可以与其他抗病毒药物联 合使用，如干扰素或利巴韦林。本专利技术的目的之三在于提供一种本专利技术的通式(I)化合物在制备预防病毒感染 或抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。本专利技术的目的之四在于提供一种对感染肝炎病毒尤其是HCV的病人给予有效量 的本专利技术的通式(I)化合物的方法。本专利技术的具有通式(I)的抗病毒化合物的合成工艺流程分为通式(IA)化合物和 通式(IB)化合物的合成，分别如下所示当Z = C时，通式(IA)化合物的合成工艺流程为 步骤A 在NH4SCN的丙酮溶液中加入苯甲酰氯的丙酮溶液，室温下搅拌反应两小 时后，得式A2化合物；加入HNRAr的丙酮溶液，继续搅拌反应过夜，反应结束后将丙酮去除， 并分离得式A3化合物；然后用四氢呋喃使其溶解，随后加入氢氧化钠溶液，在30°C下搅拌 过夜，并分离得式A4化合物；步骤B 将式A4化合物溶解于乙醇并升温至60°C，加入溴乙酸乙酯，60°C继续加热 反应2小时，除去乙醇并结晶，可得晶体式A5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式（Ⅰ）的化合物，　　＊＊＊　　式（Ⅰ）　　或者其药物上可接受的盐或水合物，其中，　　Ａｒ为取代或未取代的芳基或杂芳基；　　Ｚ选自Ｎ和取代或未取代的Ｃ；　　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地为取代或未取代的选自下列组中的取代基：－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［ａ］、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ａ］、－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ａ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ａ］、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ↓［ａ］、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［ａ］、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［ａ］、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［ｂ］、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ↓［ａ］、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ↓［ｂ］、－ＯＲ↓［ａ］、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［ａ］、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［ｂ］、氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、苯基、５至６元杂芳基、苯并５至６元环烷基或杂环烷基、和８至１０元的双环杂芳基；或者，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］联合起来形成取代或未取代的含有０个、１个或多个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ杂原子的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１４］单、二或三环；其中，Ｒ↓［ａ］随机地选自取代或未取代的下列组中的取代基：杂环烷基、苯基和５至６元杂芳基；Ｒ↓［ｂ］为取代或未取代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　Ｒ选自氢原子、羟基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基和卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：栾伟丽，王舜，
申请(专利权)人：上海唐润医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]