一种头孢克洛化合物及其制法制造技术

本发明专利技术涉及一种头孢克洛化合物及其制法，该方法是将现有技术制备的头孢克洛粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢克洛化合物：向头孢克洛粗品中加入碱性溶液，调节ｐＨ值至８－１０，充分反应至澄清，得头孢克洛盐溶液，然后经大孔吸附树脂吸附，吸附完全后，用洗脱剂洗脱头孢克洛盐，收集洗脱液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸性溶液，调节ｐＨ值至３－４，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢克洛晶体。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢克洛化合物的精制方法，属于医药

技术介绍
头孢克洛，其化学名称为(6R ,7R)-7--3-氯-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-甲酸 一 水合物，分子式为 C15H14C1N304S H20，分子量385.83，结构式为为半合成第二代P-内酰胺类抗生素，对于革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性，对 产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球 菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用 较头孢羟氨苄强2 4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等 的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺 菌属的活性较头孢羟氨苄强。临床上主要用于由敏感菌所致呼吸系统、泌尿系 统、耳鼻喉科及皮肤、软组织感染等。在美国专利US3925372中公开介绍了头孢克洛的制备方法，将7-ACCA经N， O-双-三甲硅基乙酰胺保护，与苯甘氨酸甲基钠盐和氯甲酸甲酯形成的混酐反应 制得。J.Med.Chem.， 18: 403， 1975.中头孢克洛的合成，使用7-ACCA的对硝 基苄基酯为起始原料，最后需要通过头孢克洛酯的水解得到头孢克洛产品，总 收率约50%。在美国专利US5608055中公开了头孢克洛的合成工艺，采用 7-ACCA为原料，经过酰化縮合、水解得到头孢克洛的盐酸盐水溶液，在此溶液中加入DMF制得头孢克洛DMF复合物，头孢克洛DMF复合物经转化得到头 孢克洛原料药。上述专利合成的头孢克洛通常含有高于头孢克洛重量0.5%的苯 甘氨酸，和高于头孢克洛重量0.3%的7-ACCA，获得的头孢克洛纯度较差，杂 质较多，采用普通的介质吸附的方法，例如活性炭吸附法，并不能从根本上除 去上述杂质，而且还会吸附头孢克洛原料。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的缺点，提供一种头孢克洛化合物的精 制纯化方法，从根本上大大提高了头孢克洛的纯度，保证了制剂的质量。本专利技术提供的头孢克洛化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备的头孢 克洛粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢克洛化合物向头孢克洛粗品 中加入碱性溶液，调节pH值至8-10，充分反应至澄清，得头孢克洛盐溶液，然 后经大孔吸附树脂吸附，吸附完全后，用洗脱剂洗脱头孢克洛盐，收集洗脱液， 加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸性溶液，调节pH值至3-4，析出结晶，过滤， 洗涤，干燥，得头孢克洛晶体。上述所述的精制方法，碱性溶液为能和酸发生反应的有机碱、固体碱式盐或 无机碱的水溶液，可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸 氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、 三丁胺、三乙醇胺、二甲基苄基胺。上述所述的精制方法，大孔吸附树脂为聚苯乙烯吸附树脂及其衍生树脂，优 选为Hz816吸附树脂或AmberliteXAD-4吸附树脂。上述所述的精制方法，洗脱剂为低碳有机溶剂-水混合液，选自甲醇-水混合 液、乙腈-水混合液、丙酮-水混合液、乙醇-水混合液或异丙醇-水混合液，优选 为体积比为l: l的异丙醇-水混合液。上述所述的精制方法，酸性溶液为能和碱发生反应的有机酸或无机酸的水溶 液，选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、甲酸、乙酸溶液。上述所述的精制方法，析出结晶过滤后用乙醇洗涤，40-5(TC减压干燥。本专利技术提供的头孢克洛化合物的精制方法，解决了目前技术合成的头孢克洛纯度低、杂质高的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性；该方法工艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。具体实施例方式以下通过具体实施方式进一步解释或说明本
技术实现思路
，但实施例不应被理解 为对本专利技术保护范围的限制。 实施例1向头孢克洛粗品100g中加入1 mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值至9.1 ，充 分反应至澄清，得头孢克洛钠盐溶液，然后经Hz816吸附树脂吸附，吸附完全 后，用体积比为l: 1的异丙醇-水混合液洗脱头孢克洛钠盐，收集洗脱液，加入 4g活性炭室温吸附30分钟，过滤脱碳，滤液加入lmol/L盐酸溶液，调节pH 值至3.2，析出结晶，过滤，用乙醇洗涤，50。C减压干燥，得头孢克洛晶体94.2g， 收率94.2%， HPLC检测纯度为99.8%。实施例2向头孢克洛粗品100g中加入2mol/L的氢氧化钾溶液，调节pH值至8.7，充 分反应至澄清，得头孢克洛钾盐溶液，然后经AmberliteXAD-4吸附树脂吸附， 吸附完全后，用体积比为1: 1的甲醇-水混合液洗脱头孢克洛钾盐，收集洗脱液， 加入6g活性炭室温吸附20分钟，过滤脱碳，滤液加入2mol/L甲酸溶液，调节 pH值至3.8，析出结晶，过滤，用乙醇洗涤，4(TC减压干燥，得头孢克洛晶体92.5g，收率92.5%， HPLC检测纯度为99.9%。 实施例3向头孢克洛粗品100g中加入5mol/L的乙酸钠溶液，调节pH值至8.8，充分 反应至澄清，得头孢克洛钠盐溶液，然后经AmberliteXAD-4吸附树脂吸附，吸 附完全后，用体积比为h 1的乙腈-水混合液洗脱头孢克洛钠盐，收集洗脱液， 加入10g活性炭室温吸附30分钟，过滤脱碳，滤液加入2mol/L硫酸溶液，调 节pH值至3.5，析出结晶，过滤，用乙醇洗涤，45。C减压干燥，得头孢克洛晶 体93.0g，收率93.0%， HPLC检测纯度为99.7°/。。实施例4向头孢克洛粗品100g中加入10%的碳酸氢钾溶液，调节pH值至8.6，充分 反应至澄清，得头孢克洛钾盐溶液，然后经Hz816吸附树脂吸附，吸附完全后， 用体积比为l: 1的丙酮-水混合液洗脱头孢克洛钾盐，收集洗脱液，加入5g活 性炭室温吸附20分钟，过滤脱碳，滤液加入8mol/L乙酸溶液，调节pH值至3.6， 析出结晶，过滤，用乙醇洗涤，47。C减压干燥，得头孢克洛晶体91.9g，收率91.90/。， HPLC检测纯度为99.8°/。。权利要求1、一种式(I)所示结构的头孢克洛化合物及其制法，其特征在于包括如下步骤向头孢克洛粗品中加入碱性溶液中，调节pH值至8-10，充分反应至澄清，得头孢克洛盐溶液，然后经大孔吸附树脂吸附，吸附完全后，用洗脱剂洗脱头孢克洛盐，收集洗脱液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸性溶液，调节pH值至3-4，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢克洛晶体。2、 如权利要求1所述的头孢克洛化合物的精制方法，其特征在于碱性溶液可以 为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸 钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二 甲基节基胺。3、 如权利要求1所述的头孢克洛化合物的精制方法，其特征在于大孔吸附树脂 为聚苯乙烯吸附树脂及其衍生树脂。4、 如权利要求3所述的头孢克洛化合物的精制方法，其特征在于大孔吸附树脂 为Hz816吸跗树脂或AmberliteXAD-4吸附树脂。5、 如权利要求1所述的头孢克洛化合物的精制方法，其特征在于洗脱剂为低碳 有机溶剂-水混合液，选自甲醇-水混合液、乙腈-水混合液、丙酮-水混合液、乙 醇-水混合液或异丙醇-水混合液。6、 如权利要求5所述的头孢克洛化合物的精制方法，其特征在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示结构的头孢克洛化合物及其制法，　＊＊＊　（Ⅰ）　其特征在于包括如下步骤：向头孢克洛粗品中加入碱性溶液中，调节ｐＨ值至８－１０，充分反应至澄清，得头孢克洛盐溶液，然后经大孔吸附树脂吸附，吸附完全后，用洗脱剂洗脱头 孢克洛盐，收集洗脱液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸性溶液，调节ｐＨ值至３－４，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢克洛晶体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑仙锋，
申请(专利权)人：郑仙锋，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]