一种头孢泊肟酯化合物及其制法制造技术

本发明专利技术涉及一种头孢泊肟酯化合物及其制法，该方法是将现有技术制备的头孢泊肟酯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢泊肟酯化合物：将头孢泊肟酯粗品溶于有机溶剂Ａ中，加入碱或有机弱碱性盐溶液，搅拌反应，水解得头孢泊肟盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入１－碘乙基异丙基碳酸酯，在有机溶剂Ｂ存在的条件下反应，得到头孢泊肟酯。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢泊肟酯化合物的精制方法，属于医药

技术介绍
头孢泊肟酯，其化学名称为(6R， 7R) -7 -[2- (2-氨基-4-噻唑基)-(Z) -2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-辛-2-烯-2-羧酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式C21H27N509S2，分子量557.61，结构式为 H，N、 一S、<formula>formula see original document page 3</formula>为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酯酶水解为头孢泊 肟发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对e-内 酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、单纯 性泌尿道感染、单纯性皮肤和皮肤软组织感染、急性单纯性淋球菌性尿道炎和 子宫颈炎，由奈瑟氏淋球菌引起的肛周炎等。关于头孢泊肟酯的合成方法，在美国专利5498787、韩国专利N0.99-54751、 专利WO01/34611和文献(J.ofAnbitiotics， Vol 40370 (1987))中均有报道，但 上述文献方法制备的头孢泊肟酯存在一个共同的问题就是纯度较低，达不到制 剂标准要求的限度，很难制备出合格的制剂，而一般的溶解结晶精制方法，并 不能从根本上提高其纯度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种头孢泊后酯化合物的 精制纯化方法，从根本上大大提高了头孢泊肟酯的纯度，保证了制剂的质量。本专利技术提供的头孢泊肟酯化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备的头 孢泊肟酯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢泊肟酯化合物将头孢泊 肟酯粗品溶于有机溶剂A中，加入碱或有机弱碱性盐溶液，搅拌反应，水解得 头孢泊肟盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯，在有机溶剂B存在的条件下反应，得到头孢泊肟酯。上述所述的精制方法，碱或有机弱碱性盐为能使头孢泊肟酯发生水解并生成 盐的碱性物质，可以为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、丙酸钾、丙酸钠、异辛 酸钠、乙酸钾、异辛酸钾、二乙基己酸钠等。上述所述的精制方法，有机溶剂选自有机溶剂A,有机溶剂B可以相同，也可 以不同，分别独立选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、三氯甲垸、乙酸乙酯、乙 酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氢呋 喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺及它们的混合物。上述所述的精制方法，碱或有机弱碱性盐与头孢泊肟酯的摩尔比为1-3: 1， 反应温度为0-30°C。上述所述的精制方法，1-碘乙基异丙基碳酸酯与头孢泊肟酯的摩尔比为1-3:上述所述的头孢泊肟酯化合物的精制方法，优选地，具体操作步骤为 (1)将头孢泊肟酯粗品溶于有机溶剂A中，加入碱或有机弱碱性盐溶液， 于0-3(TC温度下搅拌反应30-60分钟，水解析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头 孢泊肟盐；(2)将头孢泊肟盐溶于水中，加活性炭吸附，过滤，然后加入1-碘乙基异 丙基碳酸酯和有机溶剂B，室温搅拌反应30-60分钟，再加入乙酸乙酯和水，搅 拌萃取，分层，有机相分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用固体干燥剂，如 无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙等干燥，过滤，减压浓縮，干燥，得头 孢泊肟酯精制品。本专利技术提供的头孢泊肟酯化合物的精制方法，解决了目前技术合成的头孢泊 月亏酯纯度低的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性；该方法工 艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。具体实施例方式以下通过具体实施方式进一步解释或说明本
技术实现思路
，但实施例不应被理解 为对本专利技术保护范围的限制。 实施例1(1) 将头孢泊肟酯粗品100g溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入2mol/L 氢氧化钠溶液180ml，于室温下搅拌反应60分钟，水解析出结晶，过滤，乙醇 洗涤，5(TC减压干燥，得头孢泊肟钠盐96.7g，收率96.7%;'H-NMR ( S ， D20): 3.15 (s, 3H， C-OCH3)， 3.37 (ABq， 2H， C-2)， 3.85 (s， 3H， =N-OCH3)， 4.07 (d， 2H， -CH2-OCH3)， 5.09 (d， 1H， C-6)， 5.66 (d， 1H， C誦7)， 6.88 (s， 1H，氨基噻唑环-H)。(2) 将上述头孢泊肟钠盐溶于800ml水中，加5g活性炭吸附30分钟，过 滤脱碳，然后加入l-碘乙基异丙基碳酸酯77.4g和四氢呋喃200ml，室温搅拌反 应60分钟，再加入800ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌萃取，分层，有机相分别 用500ml水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮，蒸除有机溶剂，5(TC减压干燥，得头孢泊肟酯精制品91.0g，收率91.0%， HPLC 检测纯度为99.9%。结构确证元素分析理论值C: 45.2%， H: 4.9%， N: 12.6%, O: 25.8%， S: 11.5%;试验值C: 45.3%， H: 4.8%, N: 12.7%， O: 25.6%， S: 11.6%。^-NMR ( S ， CDC13): 1.31 (d， 6H， CH(CH3)2)， 1.56 (d， 3H， CHCH3)， 3.30 (s， 3H， OCH3)， 3.52 (brs， 2H， 2-CH2)， 4.00 (s， 3H， NOCH3)， 4.32 (s， 2H， 3，-CH2)， 4.5-5.2 (m， 1H， CH(CH3)2)， 5.06 (d， 1H， 6-CH)， 6.02 (dd， 7-CH)， 6.72 (s， 1H，噻唑环-H)， 6.88和6.96 (qx2， 1H， CHCH3)， 8.06和8.10 (dx2，总和1H, 7墨NHCO)。实施例2(1) 将头孢泊肟酯粗品100g溶于甲醇300ml和三氯甲烷500ml中，加入 5mol/L乙酸钠溶液50ml，于室温下搅拌反应30分钟，水解析出结晶，过滤， 乙醇洗涤，5(TC减压干燥，得头孢泊肟钠盐97.2g，收率97.2%;iH-NMR ( S ， D20): 3.16 (s， 3H， C-OCH3)， 3.36 (ABq， 2H， C-2)， 3.87 (s， 3H， =N-OCH3)， 4.06 (d， 2H， -CH2-OCH3)， 5.10 (d， 1H， C-6)， 5.68 (d， 1H， C-7)， 6.89 (s, 1H，氨基噻唑环-H)。(2) 将上述头孢泊肟钠盐溶于1000ml水中，加8g活性炭吸附30分钟，过 滤脱碳，然后加入1-碘乙基异丙基碳酸酯116.1g和N,N-二甲基乙酰胺300ml， 室温搅拌反应30分钟，再加入1200ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌萃取，分层， 有机相分别用600ml水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤， 减压浓縮，蒸除有机溶剂，5(TC减压干燥，得头孢泊肟酯精制品92.3g，收率 92.3%， HPLC检测纯度为99.8%。结构确证元素分析理论值C: 45.2%， H:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示结构的头孢泊肟酯化合物及其制法，　＊＊＊　（Ⅰ）　其特征在于包括如下步骤：将头孢泊肟酯粗品溶于有机溶剂Ａ中，加入碱或有机弱碱性盐溶液，搅拌反应，水解得头孢泊肟盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入１－碘乙基异丙基碳酸 酯，在有机溶剂Ｂ存在的条件下反应，得到头孢泊肟酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑仙锋，
申请(专利权)人：郑仙锋，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]