一种头孢克肟化合物及其制法制造技术

本发明专利技术涉及一种头孢克肟化合物及其制法，该方法是将现有技术制备的头孢克肟粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢克肟化合物：将头孢克肟粗品原料中加入碱溶液，或将粗品头孢克肟溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，调节ｐＨ值，充分反应至澄清，得头孢克肟盐溶液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸溶液，调节ｐＨ值，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢克肟精制品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗生素药物的精制方法，特别涉及一种头孢克肟化合物的精 制方法，属于医药

技术介绍
头孢克肟，其化学名称为(6R,7R) -7- 〔(2Z) - (2-氨基噻唑-4-基)〔(羧 基甲氧基)亚氨基〕乙酰胺基〕-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0) 辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式C16H15N5S2Or3H20，分子量507.5，结构 式为OCH2COOHCOOH是第三代口服头孢菌素类抗菌素，其对革兰氏阳性菌和阴性菌有〗、谱抗菌作用， 特别是对格兰阳性菌中的流感菌属、肺炎球菌及革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、 莫拉克氏菌属、淋球菌、奇异变形菌、卡他菌属等显示出比其他口服头孢菌素 更强的杀菌作用。它具有广谱、高效、耐药、低毒等特点，是临床上广泛使用 的抗感染口服药物。头孢克肟的合成方法，根据文献报道主要有以下几种(1)以7-氨基-3-乙烯基头孢垸酸(7-AVCA)为起始原料，首先与MICA活性酯作用，分离得到头孢 克肟中间体A，头孢克肟中间体A再水解，得到头孢克肟；(2)以7-苯乙酰胺 _3_氯甲基_4_头孢垸酸对甲氧苄酯(GCLE)为起始原料合成头孢克肟的方法。 上述合成方法，收率低，原料价格高，而且合成的头孢克后纯度很低，很难达到质量标准要求。我们惊喜的发现，采取多个精制的步骤，本专利技术的方法可以克服上述方法的 缺点，大大提高产率，方便工业化，从而达到药品生产的质量标准要求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术制备头孢克肟纯度低的缺点，提供一种头孢 克肟化合物的精制方法，从根本上大大提高了头孢克肟的纯度，保证了制剂的质量。本专利技术提供的头孢克肟化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备的头孢 克肟粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢克肟化合物将头孢克躬粗品 原料中加入碱溶液，或将粗品头孢克肟溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，调 节pH值，充分反应至澄清，得头孢克肟盐溶液，加活性炭吸附，过滤，滤液加 入酸溶液，调节pH值，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢克肟精制品。上述所述的精制方法，碱性溶液为能和酸发生反应的有机碱、固体碱式盐或 无机碱的水溶液，可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸 氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺、二甲基苄基胺，优选碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液，调节pH值 至6-9，优选为调节pH值7-8。上述所述的精制方法，有机溶剂选自甲醇、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二 氯甲垸、氯仿、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲 基乙酰胺、苯、甲苯。上述所述的精制方法，酸性溶液为能和碱发生反应的有机酸或无机酸的水溶 液，选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸、乙酸溶液，优选 盐酸溶液，调节pH值至2-5，优选为调节pH值至3-4。上述所述的精制方法，析出结晶过滤后用水洗涤，40-5(TC减压干燥。 本专利技术提供的头孢克肟化合物的精制方法，解决了目前技术合成的头孢克肟 纯度低、收率低、成本高的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全 性；该方法工艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。 具体实施例方式以下通过具体实施方式进一步解释或说明本
技术实现思路
，但实施例不应被理解 为对本专利技术保护范围的限制。 实施例1取头孢克肟粗品100g，溶于10%碳酸氢钠溶液中，调节pH值至7.8，充分 反应至澄清，得头孢克肟钠盐溶液，加5g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤 液加入lmol/L的盐酸溶液，调节pH值至3.6，析出结晶，过滤，用水洗涤，50 。C减压干燥，得头孢克肟精制品92.4g，收率92.4%， HPLC检测纯度为99.8%。 实施例2取头孢克肟粗品100g溶于600ml甲醇中，加入10%碳酸氢钾溶液，调节pH 值至7.5，充分反应至澄清，得头孢克肟钾盐溶液，加6g活性炭吸附20分钟， 过滤脱碳，滤液加入5mol/L的甲酸溶液，调节pH值至3.4，析出结晶，过滤， 用水洗涤，40。C减压干燥，得头孢克肟精制品92.8g，收率92.8%， HPLC检测 纯度为99.9%。 实施例3取头孢克肟粗品100g，加入2mol/L氢氧化钾溶液，调节pH值至7.9，充分 反应至澄清，得头孢克肟钾盐溶液，加7g活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，滤 液加入2mol/L的硫酸溶液，调节pH值至3.7，析出结晶，过滤，用水洗涤，45 'C减压干燥，得头孢克肟精制品93.6g，收率93.6%， HPLC检测纯度为99.7%实施例4取头孢克肟粗品100g溶于800ml二甲亚砜中，加入5%碳酸钠溶液，调节pH 值至7.6，充分反应至澄清，得头孢克肟钠盐溶液，力tU0g活性炭吸附30分钟， 过滤脱碳，滤液加入lmol/L的磷酸溶液，调节pH值至3.5，析出结晶，过滤， 用水洗涤，5CTC减压干燥，得头孢克肟精制品92.7g，收率92.7%， HPLC检测 纯度为99.8%。 实施例5取头孢克肟粗品100g溶于700mlN,N-二甲基乙酰胺中，加入lmol/L氢氧化 钠溶液，调节pH值至9，充分反应至澄清，得头孢克肟钠盐溶液，加7g活性 炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤液加入lmol/L的柠檬酸溶液，调节pH值至2， 析出结晶，过滤，用水洗涤，5CTC减压干燥，得头孢克肟精制品94.7g，收率94.7%， HPLC检测纯度为99.6%。 实施例6取头孢克肟粗品100g溶于1000ml二氯甲烷中，加入5%乙酸钠溶液，调节 pH值至6，充分反应至澄清，得头孢克肟钠盐溶液，加10g活性炭吸附20分钟， 过滤脱碳，滤液加入lmol/L的乙酸溶液，调节pH值至5，析出结晶，过滤，用 水洗涤，45"C减压干燥，得头孢克肟精制品93.2g，收率93.2%， HPLC检测纯 度为99.7%。权利要求1、一种式(I)所示结构的头孢克肟化合物及其制法，其特征在于包括如下步骤将头孢克肟粗品原料中加入碱溶液，或将头孢克肟粗品原料溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，调节pH值至6-9，充分反应至澄清，得头孢克肟盐溶液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸溶液，调节pH值至2-5，析出结晶，过滤，用水洗涤，40-50℃减压干燥，得头孢克肟精制品。2、 如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法，其特征在于碱溶液可以为 氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、 乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基 苄基胺。3、 如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法，其特征在于碱溶液为碳酸 氢钠或碳酸氢钾溶液，优选调节pH值至7-8。4、 如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法，其特征在于有机溶剂选自 甲醇、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、N,N-二甲基 甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、苯或甲苯。5、 如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法，其特征在于酸溶液选自盐 酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸或乙酸溶液。6、 如权利要求1所述的头孢克肟化合物的精制方法，其特征在于酸溶液为盐酸， 优选调节pH值至3-4。全文摘要本专利技术涉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示结构的头孢克肟化合物及其制法，　＊＊＊　（Ⅰ）　其特征在于包括如下步骤：将头孢克肟粗品原料中加入碱溶液，或将头孢克肟粗品原料溶于有机溶剂中，加入碱溶液反应，调节ｐＨ值至６－９，充分反应至澄清，得头孢克肟盐溶液， 加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸溶液，调节ｐＨ值至２－５，析出结晶，过滤，用水洗涤，４０－５０℃减压干燥，得头孢克肟精制品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑仙锋，
申请(专利权)人：郑仙锋，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]