一种头孢克肟化合物的制备方法，以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸（7-AVCA）为原料，在其7-位氨基上通过酰化反应与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)活性酯作用得到头孢克肟甲酯，头孢克肟甲酯不经分离，直接用无机碱水解、精制反应得到头孢克肟。本发明专利技术的优点是：采用与水不互溶的有机溶剂替代原有的四氢呋喃等不易回收的昂贵试剂，反应溶剂容易回收套用，减少了对环境的污染，降低了生产成本；将酰化和水解合二为一，简化了操作、缩短了生产周期，同时提高了收率和纯度，有利于大规模、工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】，以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸（7-AVCA）为原料，在其7-位氨基上通过酰化反应与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)活性酯作用得到头孢克肟甲酯，头孢克肟甲酯不经分离，直接用无机碱水解、精制反应得到头孢克肟。本专利技术的优点是：采用与水不互溶的有机溶剂替代原有的四氢呋喃等不易回收的昂贵试剂，反应溶剂容易回收套用，减少了对环境的污染，降低了生产成本；将酰化和水解合二为一，简化了操作、缩短了生产周期，同时提高了收率和纯度，有利于大规模、工业化生产。【专利说明】一种头孢克拆化合物的制备方法
本专利技术涉及药物合成技术，特别是。
技术介绍
头孢克肟是第三代口服头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上市，并于1987年通过美国FDA批准，目前已在80多国家得到广泛的临床应用，主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、耳鼻喉科感染、胆道感染、肾盂肾炎等。头孢克肟化合物抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性。常用的生产工艺是用7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸(7-AVCA)与头孢克肟侧链酸活性酯进行酰化反应得到中间体头孢克肟甲酯，进一步水解、结晶得到头孢克肟产品。头孢克肟，化学名为(6R，7R)-7 -8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环(4，2,0)辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式=C16H15N5O7S2.3H20，分子量:507.50，结构式为:【权利要求】1.，其特征在于:以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)为原料，在其7-位氨基上通过酰化反应与(Z)-2-(2-氨基噻唑_4_基)_2_甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)活性酯作用得到头孢克肟甲酯，头孢克肟甲酯不经分离，直接用无机碱水解、精制反应得到头孢克肟，步骤如下: 1)将7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)活性酯混合均匀，然后加入体积比为1-30:30:1的有机溶剂a与纯净水的混合溶剂中，用有机碱调PH值为7.0-9.5，搅拌下于-10°C至40°C进行酰化反应，反应时间为3-7小时，制得头孢克肟甲酯溶液； 2)将上述头孢克肟甲酯溶液用纯净水萃取，水相中加入活性炭、保险粉和乙二胺四乙酸(EDTA)并搅拌均匀进行脱色，脱色时间为0.15-1小时，过滤得到头孢克肟甲酯水溶液； 3)在上述头孢克肟甲酯水溶液中加入有机溶剂b并于-10°C至30°C温度下快速加入无机碱溶液进行水解反应，水解时间5-30分钟，再加入浓度为Ι-lOmol/L的盐酸溶液析晶，调节PH至4-6，加入活性炭和乙二胺四乙酸脱色，过滤后将滤液用盐酸调至pH2.0-3.5养晶2_4h，过滤、洗涤、干燥后即可制得头孢克肟化合物。2.根据权利要求1所述头孢克肟化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤I)中7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)活性酯的重量比为1: 1.5-3。3.根据权利要求1所述头孢克肟化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤I)中有机溶剂a为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合物；有机碱为三乙胺、三甲胺、乙二胺、二苯胺、环己胺和哌啶中的一种或两种以上任意比例的混合物，混合溶剂中有机溶剂a与纯净水的体积比为1-30:30:1。4.根据权利要求1所述头孢克肟化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤2)中活性炭、保险粉和乙二胺四乙酸(EDTA)的加入总量为7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)投料量的0.l_10wt%，其中活性炭、保险粉和乙二胺四乙酸的质量比为2-10:1:1。5.根据权利要求1所述头孢克肟化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤3)中有机溶剂b为丙酮 、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物，有机溶剂b与7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)的质量比为1:0.5_1。6.无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种以上任意比例的混合物，无机碱溶液浓度为5-30wt%，无机碱与7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)的摩尔比为 0.25-2:1。7.根据权利要求1所述头孢克肟化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤3)中活性炭、乙二胺四乙酸的加入总量为7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)投料量的0.l_10wt%，其中活性炭和乙二胺四乙酸的质量比为2-10:1。【文档编号】C07D501/22GK103467495SQ201310453739【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月29日 优先权日:2013年9月29日 【专利技术者】刘金彪, 黄磊, 孙永跃 申请人:天津理工大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种头孢克肟化合物的制备方法，其特征在于：以7?氨基?3?乙烯基头孢烷酸（7?AVCA）为原料，在其7?位氨基上通过酰化反应与(Z)?2?(2?氨基噻唑?4?基)?2?甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)活性酯作用得到头孢克肟甲酯，头孢克肟甲酯不经分离，直接用无机碱水解、精制反应得到头孢克肟，步骤如下：1）将7?氨基?3?乙烯基头孢烷酸（7?AVCA）与(Z)?2?(2?氨基噻唑?4?基)?2?甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)活性酯混合均匀，然后加入体积比为1?30:30:1的有机溶剂a与纯净水的混合溶剂中，用有机碱调pH值为7.0?9.5，搅拌下于?10℃至40℃进行酰化反应，反应时间为3?7小时，制得头孢克肟甲酯溶液；2）将上述头孢克肟甲酯溶液用纯净水萃取，水相中加入活性炭、保险粉和乙二胺四乙酸（EDTA）并搅拌均匀进行脱色，脱色时间为0.15?1小时，过滤得到头孢克肟甲酯水溶液；3）在上述头孢克肟甲酯水溶液中加入有机溶剂b并于?10℃至30℃温度下快速加入无机碱溶液进行水解反应，水解时间5?30分钟，再加入浓度为1?10mol/L的盐酸溶液析晶，调节pH至4?6，加入活性炭和乙二胺四乙酸脱色，过滤后将滤液用盐酸调至pH2.0?3.5养晶2?4h，过滤、洗涤、干燥后即可制得头孢克肟化合物。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘金彪，黄磊，孙永跃，
申请(专利权)人：天津理工大学，
类型：发明
国别省市：
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