含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法技术

本发明专利技术揭示了由结构式（Ⅵ）所代表的３－乙酰氧基－２－苯基丙醇硫代氨基甲酸酯，及其（Ｓ）－光学异构体和中间体，它们可有效地用于如癜痫及中风等各种中枢神经系统（ＣＮＳ）紊乱的预防和治疗。由结构式Ⅵ所代表的３－乙酰氧基－２－苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的外消旋体及其（Ｓ）－光学异构体分别可从３－乙酰氧基－２－苯基丙醇的外消旋体和（Ｓ）－３－乙酰氧基－２－苯基丙醇制得。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是就申请号“96191334.7”，申请日1997年7月3日，专利技术名称“含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制造方法”一案的分案申请。已有技术已有许多文献报导了有机氨基甲酸酯可有效地用于控制各种中枢神经系统(CNS)紊乱，特别是可用于抗癜痫药及中心活性的肌肉松弛药的用途。2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇的氨基甲酸酯首次报导于J.Am.Chem.Soc.，73，5779(1951)，该化合物的药学活性在J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)上得到证实。另外，在第2,884,444号美国专利及第2,937,119号美国专利上分别公开了2-苯基-1，3-丙二醇的氨基甲酸酯和异丙基氨基甲酸酯(isopropylmeprbamate)。这些化合物被发现作为控制CNS疾病的治疗药物，例如，分别作为抗癜痫药及中心活性肌肉松弛药是非常有效的。为将氨基甲酸酯应用于CNS紊乱的治疗，人们不断地进行着积极的研究和发展的努力。专利技术揭示经对2-苯基-1，3-丙二醇衍生物的刻意和充分研究的结果，本专利技术者发现含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯可有效地用于CMS紊乱、例如，癜痫及中风的药物预防和治疗。一个化合物的光学异构体在体内可能显示出比其它光学异构体更均匀、优异的药学效果，也有人报导了许多显示这些光学效果的例子。这样，将一个化合物的外消旋体分离为相应的光学异构体，并将它们应用于药物学就特别重要。因此，本专利技术的一个基本目的是，提供一种可有效地用于预防和治疗中枢神经系统(CNS)紊乱的、含氨基硫羰基的新颖的化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术另一目的是，提供一种可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中间体。本专利技术的另一目的是，提供一种制备上述新颖的含氨基硫羰基化合物的方法。本专利技术的再一目的是，提供可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中间体的制备方法。根据本专利技术的一个方面，提供了一种新颖的、具有优异的预防和治疗中枢神经系统(CNS)紊乱药效的新颖的氨基甲酸酯衍生物即，由结构式I所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋体； 由结构式II代表的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯； 及由结构式III代表的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯；OCONH2 根据本专利技术的另一个方面，提供了一种可用于合成结构式I、II、III化合物的中间体即，由结构式IV所代表的2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯 由结构式V代表的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯； 及由结构式VI代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯； 及由结构式VII代表的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯； 根据本专利技术的另一个方面，提供了一种制备分别由结构式I、II、III所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋体及其(S)及(R)光学异构体的制备方法，上述方法可在较短的时间内，高收率地制得高光学纯度的光学异构体。根据本专利技术的再一个方面，提供了一种分别由结构式IV、V、VI及VII所代表的含氨基硫羰基化合物的中间体，2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯、及(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的制备方法，上述方法可在较短的时间内，以高收率制得高光学纯度的光学异构体。专利技术详述由于结构式I的新颖化合物具有一个手性中心，所以，如上所述可能有二个光学异构体。根据本专利技术，结构式I及II的化合物可从它们各自相应的中间体，结构式IV及结构式V的化合物制得。在胺碱存在下，在芳烃和卤代烃的混合溶剂中，用1.0至2.0摩尔当量的光气处理0.1至2摩尔结构式IV及结构式V的化合物，然后，用1-1000摩尔当量的氨反应而完成。所用的芳香烃可举例包括苯、甲苯、二甲苯等等。至于上述可与芳香烃混合使用的卤代烃，则可使用氯仿、二氯甲烷、及三氯乙烷。可用于本专利技术中的胺碱包括安替比林、二异丙基乙胺和吡啶，优选的是安替比林，一种空间位阻的碱。当与结构式IV及结构式V的化合物反应时，既可使用纯净的也可使用溶于甲苯中的光气。同样，可使用纯净的或者是溶于水或低级醇，如甲醇或乙醇中的氨。光气的反应和氨的反应都在-10℃至10℃的温度范围内进行。根据本专利技术，结构式III的化合物可在胺碱的存在下，在芳香烃和卤代烃的混合溶剂中，用1.0至2.0摩尔当量的处理0.1至2摩尔结构式VIII的化合物，(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，然后与1-1000摩尔当量纯净的或者是溶于水或低级醇，如甲醇或乙醇中的氨反应而制备。 在上述反应中，所述的芳香烃、卤代芳香烃及胺碱如同前述。至于中间体，结构式IV、V及VIII的化合物，可从结构式VI、和VII，及下式IX结构式的化合物分别合成制得 更具体地，由结构式IV代表的化合物可由在0-30℃的温度下，在1N氢氧化钠水溶液和乙醇(1∶1)的混合溶液中，水解0.1至2.0摩尔结构式VI的化合物而制得。结构式V及VIII的化合物可在有溶于磷酸盐缓冲液中的酶的存在下，分别水解结构式VII和IX的化合物而得到。优选的是，上述磷酸盐缓冲液稀释至0.01至0.1M，pH7，以改善反应的选择性。可用于该水解反应的酶有，从猪胰腺提取的脂肪酶(PPL)，念珠菌脂肪酶(CCL)，曲霉属脂肪酶(ANL)，假单胞菌属脂肪酶(PSL)，及提取自猪肝的酯酶(PLE)，优选的是酯酶(PLE)。水解反应在0至30℃的温度下进行。根据本专利技术，结构式VI、和VII的化合物可从其相应的中间体，3-乙酰氧基-2-苯基丙醇的外消旋体和(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇制得。在胺碱存在下，用1.0至2.0摩尔当量的硫光气处理0.1至2.0摩尔各个中间体，然后用用1-1000摩尔当量的纯净、或者是溶于水或低级醇，如甲醇或乙醇中的氨处理而得到。如在本专利技术的其它反应中的一样，硫光气和氨的反应皆在-10℃-10℃的温度范围内进行。关于结构式IX的化合物，根据本专利技术是使用了类似的方法。即，在胺碱存在下，用1.0至2.0摩尔当量的光气，在芳香烃和卤代烃的混合溶剂中，处理0.1至2摩尔的(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇，然后用1-1000摩尔当量的氨与之反应。如上所述，光气和氨可以是纯净的，也可以是溶液，例如，光气溶于甲苯的溶液，或者是氨溶于水或低级醇、如甲醇或乙醇中的溶液。同样，用于该水解反应的芳香烃、卤代烃及胺碱如同在本专利技术的上述反应中所使用的一样。参照以下说明的实施例，可以更好地理解本专利技术，但这些实施例不应被理解为对本专利技术的限制。实施例13-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯外消旋体(结构式VI)的制备方法将4.7g(0.025摩尔)安替比林、1.94g(0.01摩尔)3-乙酰氧基-2-苯基丙醇、80ml甲苯、及20ml氯仿放入配有磁搅拌器的250ml烧瓶中，0℃下搅拌。在0℃下，边搅拌该溶液，边加入1.38g(0.012摩尔)的硫光气。反应过程可由沉淀物的析出得以监测。在加完硫光气5小时后，结束反应，随之过滤。保持0℃温度，将氨气注入滤液。然后本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由结构式Ⅵ代表的３－乙酰氧基－２－苯基丙醇硫代氨基甲酸酯。＊＊＊ ［Ⅵ］。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：崔溶文，翰东日，金亨哲，
申请(专利权)人：SK株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]