(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造方法技术

本发明专利技术提供一种制造（Ｚ）－１－苯基－１－二乙氨基羰基－２－羟甲基环丙烷的方法，包含在碱金属醇盐存在的条件下，使２－氧代－１－苯基－３－氧杂双环［３．１．０］己烷和二乙胺反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造方法，该物质是作为抗抑郁剂有用的(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的中间体。
技术介绍
通常(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷是作为制造具有5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制活性的抗抑郁剂(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的中间体而使用的。以往报道了为合成(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷，将2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷和二乙胺在丁基锂(例如参照EP0747348A；Shuto，S.et al.，Journal of MedicinalChemistry，1995年，第38卷，p.2964-2968；Shuto，S.et al.，Journal of OrganicChemistry，1996年，第61卷，第3号，p.915-923；周东智等，有机合成化学协会志，1997年，第55卷，第10号，p.868-876；Shuto，S.et al.，TetrahedronLetters，1996年，第37卷，第5号，p.641-644)或氯化铝(例如USP5034541)存在的条件下进行反应的方法。作为使用丁基锂的方法，例如在EP0747348A中，记载了通过将丁基锂和二乙胺反应制备二乙胺锂的工序，以及使原料化合物2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷和该二乙胺锂反应的工序，制造目标化合物(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的方法。然而使用丁基锂的方法，需要在氩等惰性气体气氛，超低温(-78℃)下进行反应，其结果，有操作程序麻烦的这样的问题。另外，丁基锂为价格很高的试剂，在工业生产上使用该方法会有经济方面的问题。另外，作为使用氯化铝的方法，例如在USP5034541中，记载了通过形成路易斯酸即氯化铝和氨的络合物的工序、以及使原料化合物2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷与该络合物反应，接着二乙胺化的工序，制造目标化合物即(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的方法。该方法由于需要使用二氯乙烷等对人体具有较高毒性的卤素类溶剂，因此在安全方面有问题。
技术实现思路
本专利技术是为解决上述问题的课题，其目的在于提供可以用简单的工序，以比以往的制造方法更安全且低廉的价格，高收率的得到(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造方法。本专利技术人为解决上述课题，经研究后的结果，完成了本专利技术。亦即，本专利技术如下。(1)一种制造(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的方法，包含在碱金属醇盐存在的条件下，使2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷和二乙胺反应。(2)如(1)所述的方法，其中，反应在溶剂中进行。(3)如(1)所述的方法，其中，碱金属醇盐为甲醇钠或甲醇钾。(4)如(2)所述的方法，其中，碱金属醇盐为甲醇钠或甲醇钾。(5)如(2)或(4)所述的方法，其中，溶剂为甲醇。(6)如(1)～(5)中任-项所述的方法，其中，二乙胺的量相对于1g当量的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷为1～10g当量。(7)如(1)～(6)中任-项所述的方法，其中，碱金属醇盐的量相对于1g当量的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷为1～5g当量。具体实施例方式本专利技术的方法可以通过例如在溶剂中将2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷、二乙胺和碱金属醇盐混合而进行。添加顺序没有特别限定，可以按顺序进行，也可以同时进行。用于制造(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的原料化合物即2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷是公知的，可以利用例如上述EP0747348A中所述的方法等进行制备。二乙胺的用量从收率和产量的观点，相对于1g当量的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷，通常为1～10g当量，优选为2～4g当量。作为本专利技术中使用的碱金属醇盐，为碳原子数为1～4的醇的碱金属盐，可以列举例如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，优选甲醇钠或甲醇钾，特别优选甲醇钠。碱金属醇盐的量从收率和产量的观点，相对于1g当量的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷，通常为1～5g当量，优选为1.5～4g当量。上述碱金属醇盐的形态没有特别限定，例如可以是固体形态，还可以是溶液形态。使用溶液形态时，优选可以列举与使用的碱金属醇盐相对应的醇溶剂的溶液(例如甲醇中的甲醇钠)。这里，醇溶剂包含于反应溶剂中。本专利技术可以在例如溶剂中进行。所使用的溶剂种类，只要不妨碍反应即可，可列举例如甲醇、乙醇等醇溶剂，甲苯等芳香烃溶剂、己烷、庚烷等饱和烃溶剂等。这些溶剂可以单独使用或者可以组合两种以上使用。溶剂的量，相对于1g的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷，通常为1～10ml，优选为3～5ml。反应温度通常为0～100℃，优选为20～80℃，特别优选为20～30℃，反应时间根据反应量而不同，通常为3～30小时。可以通过例如原料2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷的消失来确认反应结束。反应结束后，可以利用例如溶剂萃取、硅胶柱色谱、高效液相色谱、减压蒸馏、重结晶等的该领域公知的提纯方法的任意一种或组合，将目标化合物(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷分离出来。得到的(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷可利用例如上述EP0747348A中记载的方法等，衍生出抗抑郁药物(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐。利用以下实施例进一步详细说明本专利技术，但本专利技术不受下述实施例限制。参考例12-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷的制造向甲苯(26.0kg)和N，N’-二甲基-2-咪唑啉酮(94.9kg)的混合溶液中加入60％氢氧化钠(27.2kg，683mol)，接着在10～20℃下滴入苯乙腈(40.2kg，343mol)。搅拌2小时后，在10～20℃下向其中滴入环氧氯丙烷(31.7kg，343mol)和甲苯(26.0kg)的混合物，搅拌。待确认原料消失后，加入甲醇(22.0kg)、水(120.6kg)，洗涤分液。向得到的有机层中加入24％氢氧化钾水溶液(159.1kg)、四丁基硫酸铵(1.1kg)，加热回流。经分液将有机层除去后，进一步加入甲苯(69.6kg)、35％盐酸(78.7kg)，在60～70℃下搅拌2小时。分液后，将有机层进一步用8％碳酸氢钠溶液洗涤2次，用水洗涤2次，将得到的有机层减压浓缩，得到淡黄色油状物的标题化合物40.7kg。收率为68.1％。将得到的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷的油状物经冷却后，转变为结晶。实施例1(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造向2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环己烷(25.0g，0.144mol)和甲苯(20.0g)的混合溶液中加入二乙胺(31.5g，0.431mol)，接着在20～30℃下滴入28％甲醇钠/甲醇溶液(83.1g，0.431mol)后，搅拌15小时。搅拌结束时，经高效液相色谱(HPLC岛津制作所制LC-10Avp，ODS柱4.6mm×150mm)分析后的反应率为91.3％。将搅拌结束后的反应溶液滴入27.5％醋酸水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造（Ｚ）－１－苯基－１－二乙氨基羰基－２－羟甲基环丙烷的方法，包含在碱金属醇盐存在的条件下，使２－氧代－１－苯基－３－氧杂双环［３．１．０］己烷和二乙胺反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：新本善英，熊泽洋治，
申请(专利权)人：住友化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]