作为蛋白激酶调节剂的3-氨基羰基取代的稠合的吡唑衍生物制造技术

式（Ⅰ）的化合物，其中各基团具有不同的含义；其制药用途、包含所述化合物的药物组合物、制备方法以及在治疗对蛋白激酶调节有响应的病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白激酶调节剂的3-氨基羰基取代的稠合的吡唑衍生物本专利技术涉及吡唑并[l，5-a嘧啶-3-曱酸类化合物；其在治疗对蛋白激酶 调节有响应的疾病中的用途或在制备用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途；包含所述化合物和可药用载体的药物制剂，尤其是用于所述疾病的药 物制剂；用于治疗动物或人体的、尤其是治疗所述疾病的所述化合物；治 疗动物或人体的方法，其包括给动物或人施用所述化合物；以及制备所述 化合物的方法，其中在提及化合物的各种情况中，所述的化合物可以以化 合物本身和/或盐(优选可药用盐)的形式存在。术语"蛋白激酶"定义了一类具有酶促活性的蛋白，其中可分为受体型 激酶和非受体型激酶，以及酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。就其定位而言， 可分为核、细胞质和膜的相关激酶。许多与膜相关的酪氨酸激酶同时也是 生长因子的受体。就其催化活性而言，蛋白激酶(PK)是催化细胞内蛋白特定的丝氨酸、 苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化的酶。这种底物蛋白的翻译后修饰通常用作 分子开关，其代表了一种调节细胞增殖、活化和/或分化的步骤。已经在一 些疾病状态中观察到了异常或过度的或更通常是不适宜的PK活性，所述 疾病状态包括良性和恶性增殖病症。在许多情况下，能够利用PK抑制剂 对疾病进行体外和体内的治疗，例如增殖病症。过去数年来，已经了解了 Eph受体酪氨酸激酶及其配体Ephrins的基 本作用。已经根据其对受体的亲合力对一些不同的Eph受体进行了编目并 将其分成EphA或EphB亚类。已经鉴定了至少8种Ephrins,其为连有 甘油基磷脂酰肌醇(GPI)型(ephrinA)或跨膜型(ephrinB)的膜蛋白。Eph受 体及其配体之间的信号转导似乎局限于细胞-细胞直接接触的部位。接触的 结果是诱导了细胞间一些相互的双向事件。认为Ephrins及其受体在某些 部位的表达对组织模式以及空间非常有限的细胞定位的组构有影响。其中5的一些具体影响包括改变细胞迁移、粘附和体节形成。EphB4 (也被称为HTK)及其配体ephrinB2 (HTKL)在血管网络的建 立和确定中起着重要作用。EphB4在静脉上皮上特异性地表达，而在血管 发育早期，ephrinB2在动脉内皮细胞上特异性地和相应地表达。机能障碍 的基因导致了小鼠胚胎的致死性，在ephrinB2或EphB4有缺陷的情况中， 胚胎在形成毛细血管连接方面表现出相同的缺陷。在胚胎发生期间，二者 都在血细胞生成和血管发育的第一位点上表达。已经确定了其对于适当的 造血、内皮、成血管细胞和原始中胚层的发育有重要作用。EphB4的缺乏 导致胚胎干细胞的中胚层分化结果被改变。EphB4在乳房组织中的异位表 达使乳房的体系结构混乱、组织功能异常并有恶性化倾向(参见例如N. Munarini等人，丄Cell. Sci. 1^, 25-37(2002))。根据这些数据和其它数据， 认为不恰当的EphB4表达可能参与了恶性肿瘤的形成，因此，预期EphB4 的抑制将是对抗恶性肿瘤例如癌症等的 一种手段。在细胞中发现的酪氨酸激酶c-Src的组成型表达的病毒形式c-Src(得 自Rous肉瘤病毒， 一种逆转录病毒)是Src蛋白酪氨酸激酶的不恰当表达 怎样导致基于转化细胞的恶性肿瘤的一个实例。抑制Src蛋白酪氨酸激酶 可以抑制例如在结締组织肿瘤中的转化的肺瘤细胞的失控生长。因此，也 预期c-Src或其纟务饰或突变形式的抑制将对治疗增殖性疾病产生有益影响。已知VEGFR(血管内皮生长因子受体)参与了血管生成起始的控制。由 于实体瘤特别依赖于良好的血液供应，因此在该类肿瘤的治疗中，正在对抑制VEGFR并由此抑制血管生成进行临床研究，并且显示出一些有希望 的结果。VEGF在白血病和淋巴瘤中也是主要的参与者，其在许多恶性实 体瘤中高表达，与恶性疾病的进程联系紧密。表达VEGFR-2(KDR)的肿瘤 疾病的实例有肺癌、乳腺癌、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、恶性 胸膜间皮瘤和黑素瘤。除了其血管生成活性外，VEGFR的配体VEGF还 可通过对肿瘤细胞直接的促存活(pro-survival)作用促进肿瘤生长。还有许 多其他疾病与失控的血管生成有关，例如下文所述的疾病。在患有慢性髓性白血病(CML)的患者中观察到"6/原癌基因转化为癌6基因。染色体易位将22号染色体上的6"基因连接到9号染色体的W/基 因上，从而产生了费城染色体。所产生的融合蛋白具有与Abl酪氨酸蛋白 激酶的tt末端相连的Bcr蛋白的氨基末端。结果，Abl激酶结构域被不 适当的激活，驱使骨髓中造血细胞克隆的过度增殖。已经表明用该融合蛋 白的抑制剂，活性成分GleevecTM或Glivec⑧(诺华公司(Novartis)的商标) 来抑制这种酪氨酸激酶是非常有效的CML疗法。因此，可以证实Abl酪 氨酸激酶的不充分表达可治疗恶性肿瘤、尤其是白血病的一般观念。但是，迄今为止，用作蛋白激酶抑制剂的许多化合物有以下缺点缺 乏特异性、具有不希望的副作用(该副作用是由于不利的对一种以上类型的 蛋白激酶的抑制特性造成的)、由于特异性太高而缺乏效力、仅对某些疾病 有效、在给药期间产生耐受性和/或类似的不希望的特性。这引起了本专利技术所要解决的问题特别是由于有大量的蛋白激酶抑制 剂和多种增殖性疾病及其它与蛋白激酶相关的疾病，以及由于对某些疗法 形成耐受性，因此一直需要提供可用作蛋白激酶抑制剂并因此可用于治疗 这些与蛋白酪氨酸激酶如丝氨酸/苏氨酸和/或优选PTK(蛋白酪氨酸激酶) 相关的疾病的新类型化合物。所需的是药学上有利的抑制蛋白激酶、特别 是PTK的新类型化合物，尤其是具有以下有利性质的化合物例如对有限 组的或甚至单个的蛋白激酶具有高亲合力和/或选择性、对于已经对不同类 型化合物有耐受性的情况有活性、对特定组的激酶具有有用的亲合性等等。 换言之，需要能解决所述问题或其它问题的新的蛋白激酶抑制剂。已经描述了可用作治疗例如糖尿病和与TIE-2激酶相关疾病的GSK3 激酶抑制剂的某些4-取代的亚肼基吡唑并嗜咬类，见WO 04/009602、 WO 04/009596或WO 04/009597。另一方面，已经描述了作为p38-抑制剂的某 些酰基-或酰基氨基-取代的芳基氨基-吡唑并嘧啶类，参见WO 03/099280。现已令人吃惊地发现，本专利技术的3-(取代的氨基)-吡唑并3，4-dj嘧啶化 合物可以抑制许多可能参与由营养因子介导的信号传递和涉及蛋白激酶活 性的疾病表现(例如增殖性的(例如肿瘤)生长)的蛋白激酶，尤其是选自下述 蛋白酪氨酸激酶的代表性实例src激酶家族，尤其是c-src激酶；VEGF-7受体激酶(例如KDR和Flt-l); RET-受体激酶和/或Ephrin受体激酶，例 如EphB2激酶、EphB4激酶或相关激酶；还有abl激酶，尤其是v-abl或 c-abl激酶；b-raf (V599E); EGF受体激酶或EGF家族的其它激酶，例如 HER-1或c-erbB2激酶(HER-2)、 Flt-3、 Ick、 fyn、 c画erbB3激酶、c國erbB4 激酶；PDGF-受体酪氨酸蛋白激酶家族的成员，例如PDGF-受体激酶、 CSF-1受体激酶、Kit-受体激酶(c-Kit)、 FGF本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｒ１不存在，或为Ｈ或Ｃ↓［１－７］烷基；　Ｒ２为Ｈ、苯基，所述苯基被Ｃ↓［１－７］烷氧基或含Ｎ的具有６个环原子的杂环基单或二取代，所述杂环基任选地被Ｃ↓［１－７］烷基取代；　Ｒ ３为Ｃ↓［１－７］烷基，或－ＮＨ－ＣＯ－苯基或－ＣＯ－ＮＨ－苯基，　其中所述苯基未被取代或被Ｃ↓［１－７］烷基、卤代Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［１－７］烷氧基或卤素取代；　ｎ为０－２，　条件是　当Ｒ１不存在时，虚线表示 所得嘧啶环中Ｎ１和Ｃ２、Ｃ３和Ｃ４之间的两个双键，或者　当Ｒ１为氢时，虚线表示所得１，４－二氢嘧啶环中Ｃ２和Ｃ３之间的双键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P因巴赫，P菲雷，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]