2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的２－苯基－６－氨基羰基－嘧啶衍生物及其在疾病治疗和／或预防中作为Ｐ２Ｙ↓［１２］受体拮抗剂的用途，以及在治疗和／或预防与血小板凝集相关的周边血管、内脏血管、肝血管及肾血管、心血管及脑血管疾病或症状的用途，其中该疾病或症状包括人类及其它哺乳动物的血栓症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物及其在治疗和/或预防与血小板凝集相关的周边血管、内脏血管、肝血管及肾血管、心血管及脑血管疾病或症状中作为P2Y12受体拮抗剂的用途，该疾病或症状包括人类及其它哺乳动物的血栓症。
技术介绍
止血是指维持血管系统中血液的流动性及用迅速形成固体血块来防止血管损伤之后过度失血的自然平衡。血管损坏之后，血管收缩及血小板粘着立即出现，随后血小板凝集，激活凝血级联反应且最终激活纤维蛋白溶解系统。止血异常可导致过量出血或血栓症，两者均为危及生命的状况。 过去数年中基于不同作用机理已发展了一系列抗血小板药剂。在抗血小板治疗中最广泛使用的药剂为阿司匹林(aspirin)，其不可逆转地抑制环加氧酶-1且借此影响凝血脂素途径。虽非最佳有效的，但用阿司匹林治疗仍是标准化治疗，参考其比较及判断新疗法。 如磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫(dipyridamole)及西洛他唑(cilostazol)，以及维生素K拮抗剂(华法林，warfarin)的其它药物是市售的，但不显示这些药物所有需要的特征。阻止血小板凝集的三种静脉内适用的有效的GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿昔单抗(abciximab)、埃替菲巴肽(eptifibatide)及替罗非班(tirofiban))可自市场上获得。此外，迄今为止一些经口服有效的GPIIb/IIIa拮抗剂(例如西拉非班(sibrafiban)、珍米洛非班(xemilofiban)或奥波非班(orbofiban))仍未在临床发展上获得成功。 在用两种血小板ADP受体P2Y1及P2Y12干扰的血小板的活化及凝集中，5’-二磷酸腺苷(ADP)为关键介体。 已识别血小板ADP受体的拮抗剂且显示对血小板凝集及抗血栓活性的抑制作用。迄今为止已知的最有效的拮抗剂为噻吩并吡啶(噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel))及CS-747，其已临床上用作抗血栓剂。可表明这些药物经由其反应性代谢物不可逆转地阻止ADP受体亚型P2Y12。 如AR-69931MX(坎格瑞洛，Cangrelor)或AZD6140的某些P2Y12拮抗剂已到达II期临床研究。这些抑制剂为抑制ADP依赖性血小板凝集的选择性血小板ADP受体拮抗剂且在活体内有效。 在WO 02/098856及WO 2004/052366中，已将哌嗪基-羰基甲基氨基羰基-萘基或哌嗪基-羰基甲基氨基羰基-喹啉基衍生物描述为ADP受体拮抗剂。 然而，仅少数2-苯基-4-(羰基甲基氨基羰基)-嘧啶衍生物在此项技术中已知实际上，仅JP 53073586描述具有该基元(如抗生素)的盘尼西林(penicicillin)衍生物。
技术实现思路
本专利技术首先涉及式I的化合物 也涉及这些化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)， 其中 R1表示选择性的经取代基取代1至3次(优选选择性的取代一次或两次且更优选选择性的取代一次)的苯基，这些取代基各自独立地选自由卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的一组取代基； R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羟基烷基、二甲氧基烷基或(2，2-二甲基-二氧戊环-4-基)-烷基； 或R2表示下式的基团 其中 m为1且n为2或3，或m为2且n为2；且 X表示O、S、NH、NR3、SO或SO2； R3表示烷基或芳基烷基； 或R2表示2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基； R4及R5中的每一个独立地表示氢或甲基； R6表示烷氧基；且 Y表示亚烷基或苯基亚烷基，Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。 式I的化合物可含有一或多个立体对称中心或不对称中心，诸如一个或多个不对称碳原子。因此式I的化合物可呈立体异构体混合物或优选为纯立体异构体形式存在。立体异构体混合物可以熟习此项技术者已知的方式分离。 式I的化合物为P2Y12受体拮抗剂。因此，其适用于治疗(包括组合治疗)，其中其可广泛用作血小板活化、凝集及去颗粒的抑制剂，用作血小板去凝集的促进剂或用作抗血栓剂。 以下段落提供本专利技术化合物的各种化学部分的定义。除非另外明确陈述定义提供较宽或较窄的定义，否则意欲将这些定义一致地应用于整个说明书及申请专利范围。 术语″卤素″是指氟、氯、溴或碘，优选是指氟、氯或溴且更优选是指氟。 除非另外规定，否则术语″烷基″(单独使用或组合使用)是指含有1至7个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基或异庚基)，且更优选为含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。 除非另外规定，否则术语″烷氧基″(单独使用或组合使用)是指含有1至6个碳原子的饱和直链或支链烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基、正己氧基或异己氧基)，且优选为含有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。 本文所用的术语″烷氧基烷氧基烷基″，烷基是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，其中1个氢原子已由具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基置换，其中该烷氧基本身经具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基取代。在烷氧基烷氧基烷基中，优选为甲氧基烷氧基烷基(其实例为2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基))。 本文所用的术语″二羟基烷基″是指如前所定义的烷基，其中与烷基不同的是连接的2个氢原子已由羟基(即-OH)置换。二羟基烷基的实例包括(但不限于)2，3-二羟基-丙基。 本文所用的术语″二甲氧基烷基″是指如前所定义的烷基，其中与烷基不同的是连接的2个氢原子已由甲氧基(即-OCH3)置换。二甲氧基烷基的实例包括(但不限于)2，3-二甲氧基-丙基。 本文所用的术语″(2，2-二甲基-二氧戊环-4-基)-烷基″，是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，其中1个氢原子已由2，2-二甲基-二氧戊环-4-基置换。(2，2-二甲基-二氧戊环-4-基)-烷基的实例包括(但不限于)(R)-2，2-二甲基-二氧戊环-4-基甲基及(S)-2，2-二甲基-二氧戊环-4-基甲基(且尤其为(R)-2，2-二甲基-二氧戊环-4-基甲基)。 术语″芳基″是指具有1个、2个或3个环的芳族环状基团，其具有6至14个碳环原子且优选具有6至10个碳环原子，例如是指苯基或萘基(且特别是指苯基)；另外，术语″芳基″亦可指二氢茚基(例如二氢茚-1-基或二氢茚-2-基)、四氢萘、联苯-4-基及苯并间二氧杂环戊烯基。本文所定义的任何芳基(且尤其为任何苯基)可经1个、2个或多个取代基(优选经1至3个取代基，更优选经1或2个取代基且特别经1个取代基)取代，取代基各自独立地选自由卤素、烷基、烷氧基、羟基甲基、乙酰基、甲烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、氰基及硝基组成的一组取代基。芳基的特定实例为苯基、联苯-4-基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物：　＊＊＊　Ⅰ　或该化合物之盐，　其中：　Ｒ↑［１］表示经取代基取代１至３次的苯基，其中该取代基各自独立地选自一组取代基，该组取代基由卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基组成；　Ｒ↑［２］表 示烷氧基烷氧基烷基、二羟基烷基、二甲氧基烷基或（２，２－二甲基－［１，３］二氧戊环－４－基）－烷基；　或Ｒ↑［２］表示下式的基团：　＊＊＊　其中：　ｍ为１且ｎ为２或３，或ｍ为２且ｎ为２；且　Ｘ表示Ｏ、Ｓ、ＮＨ、 ＮＲ↑［３］、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；　Ｒ↑［３］表示烷基或芳基烷基；　或Ｒ↑［２］表示２，２，６，６－四甲基－哌啶－４－基；　Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］分别独立地表示氢或甲基；　Ｒ↑［６］表示烷氧基；且　Ｙ表示亚烷基 或苯基亚烷基，且Ｚ表示－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、氰基、四唑基或－ＣＯＯＲ↑［７］，Ｒ↑［７］表示烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱娃卡洛夫，克特希尔伯特，埃玛纽尔梅耶，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]