提高放射性标记化合物的组织积累的方法技术

通过输注长于２个小时，优选地长于１２个小时的一段时间给予放射性同位素的化合物后，大大增加了在靶细胞中积累的最大放射活性。放射性标记化合物的给药效果可以比以前的快速浓注或短时输注法提高大约５倍以上。通过增加在肿瘤细胞内积累的实际放射性配体，此方法提高了肿瘤与本底比。此技术适用于任何其细胞吸收受到一种细胞过程限制的放射性标记化合物，细胞过程或是结合到细胞受体上或是结合到转运蛋白上。一旦放射性标记化合物被结合并被内化，未标记的化合物与放射性配体竞争的能力就会显著降低。内化后决定残留时间的首要因素是放射性同位素的物理学半衰期，而不是生物学半衰期。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及增加放射性标记化合物(放射性配体)的组织积累和残留的方法，因而提高其治疗和诊断价值。
技术介绍
放射性标记化合物被用于肿瘤检测和肿瘤治疗。许多肿瘤细胞比非肿瘤细胞具有更高密度的多种循环化合物的细胞受体；例如，内分泌肿瘤显示高密度的促生长素抑制素(somatostatin)的细胞表面受体，而脑神经胶质瘤显示高密度的表皮生长因子受体。因此与这些细胞受体结合的放射性标记化合物优选地结合到肿瘤细胞上。另外，血管发生，即从已建立的微管形成新血管，是肿瘤生长的关键过程。如果无血管供给，原发肿瘤和转移瘤的生长将不超过直径2毫米。生血管细胞也比非生血管的血管组织具有更高密度的多种循环化合物的细胞受体；例如，在生血管组织中促生长素抑制素和血管内皮生长因子受体的密度都较高。因此肿瘤也可以通过结合到与肿瘤细胞密切相关的生血管细胞的放射性标记化合物来检测。理想的肿瘤造影剂会放大靶细胞的放射活性，减小本底信号，形成肿瘤病灶的清晰图象。例如，111In-DTPA-D-Phe-1-生长抑素八肽和123I-血管活性肠肽，两个以受体为基础的放射性配体，已被用于原发内分泌肿瘤以及转移性肝损伤的定位。参见A.Kurtaran等人，“血管活性肠肽和促生长素抑制素受体闪烁照相用于肝类瘤转移的差别诊断”，核医学杂志(The Journal of Nuclear Medicine)，30880-881(1997)。理想的放射性配体治疗剂将选择性地在靶细胞中积累。放射疗法的有效性是由于辐射引起对细胞DNA的损伤造成对分裂细胞的破坏。参见W.D.Bloomer等人，“碘125标记的碘代脱氧尿嘧啶核苷在早期腹水肿瘤模型中的治疗应用”，放射研究进展季刊(Current Topies in RadiationResearch Quarterly)，12513-25(1977)。在治疗和造影应用中，任何未被结合的循环放射性配体被排泄系统迅速清除，这帮助保护了正常的器官和组织。放射性配体还可被机体过程降解掉，这会加快游离放射性同位素的清除。参见G.A.Wiseman等人，“用放射性标记的MIBG和促生长素抑制素类似物治疗神经内分泌肿瘤”，核医学论坛(Seminars InNuclear Medicine)，XXV(3)272-278(1995)。在肿瘤的造影和治疗中，一个临床目标是最大化被肿瘤吸收的放射性标记化合物的量。在靶细胞中积累的放射性配体的量取决于很多因素，例如(1)在血液和靶组织之间放射性配体的浓度梯度；(2)膜上或胞内的细胞受体的数量，和这些受体对放射性配体的亲和性；(3)竞争某一受体的标记的配体和未标记的配体的相对浓度；(4)细胞受体的再循环率；(5)细胞贮存放射性配体的容量；以及(6)放射性配体在细胞内的降解。参见R.K.Rippley等人，“细胞药学对药物在组织中分布的影响”，生物物理杂志(Biophysical Journal)，69825-839(1995)。放射性标记的化合物通常通过静脉快速浓注(bolus iniection)用药。在一些情况中，放射性标记的化合物通过输注(infusion)进行30至60分钟，这通常是为了限制药物的副作用，而不是为了增加效果。参见H.P.Kalofonos等人，“利用抗表皮生长因子受体和胎盘碱性磷酸酶的放射性标记单克隆抗体进行脑神经胶质瘤的抗体指导的诊断和治疗”，核医学杂志，301636-45(1989)。I.Virgolini等人，“血管活性肠肽受体造影用于肠腺癌和内分泌肿瘤的定位”，新英格兰医学杂志(The New EnglandJournal of Medicine)，3311116-21(1994)；G.A.Wiseman等人，“用放射性标记的MIBG和促生长素抑制素类似物治疗神经内分泌肿瘤”，核医学论坛，XXV(3)272-78(1995)；S.W.J.Lamberts等人，“在内分泌肿瘤的定位中的促生长素抑制素受体造影”，新英格兰医学杂志，3231246-49(1990)；E.P.Krenning等人，“在人体中用铟111-DTPA-D-Phe-1-生长抑素八肽进行促生长素抑制素受体闪烁照相代谢、剂量学和用碘123-Tyr-3-生长抑素八肽比较”，核医学杂志，33652-58(1992)；E.P.Krenning等人，“用放射性碘标记的促生长素抑制素类似物进行内分泌相关肿瘤的定位”，柳叶刀(The Lancet)，1989(1)242-244(1989)。有一个输注的报告是在两(2)小时内进行的。参见J.A.Carrasquillo等人，“铟111 T101单克隆抗体在皮肤T-细胞淋巴瘤的造影上优于碘131”，核医学杂志，28281-87(1987)。细胞在短期内吸收放射性标记化合物的能力受到细胞膜上或细胞内该化合物的细胞受体或转运蛋白的数量的限制。当放射性配体通过快速浓注给药时，结合药物动力学指示放射性配体的吸收仅在低浓度放射性配体时与输入的数量线性相关。在高浓度时，放射性配体的受体被饱和。参见Zhu等人，“用单克隆抗体进行放射性免疫检测和放射性免疫治疗的潜力与限制”，核医学杂志，38(5)731-41(1997)；以及R.M.Kessler等人，“高度亲和的多巴胺D2受体放射性配体。1.碘标记的苯甲酰胺的区域性大鼠脑分布”，核医学杂志，321593-1600(1991)。这些被饱和的受体不能结合更多的放射性配体，直到受体释放放射性配体，或者受体-放射性配体复合物被转运到细胞的另一个部位，而受体被再循环又结合一个新的放射性配体分子。因为循环的未被结合的放射性配体很快被清除掉，在受体可自由接受另一个放射性配体分子之前，放射性配体不再存在。因此，放射性配体的积累依赖于未被结合的放射性配体的存在，以及细胞受体和转运蛋白的再循环时间。细胞受体的再循环取决于配体-受体复合物的命运。许多(如果不是大多数的话)结合到表面受体的肽化合物(包括肽和蛋白质激素)通过内吞作用，即质膜的内陷，被内化为配体-受体复合物。已表明被内化为配体-受体复合物的一部分肽的例子包括神经生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、缩胆囊素、血管内皮生长因子、血管活性肠肽、胃泌素释放肽、白血病抑制因子、促生长素抑制素、催产素、铃蟾肽、降钙素、精氨酸血管升压素、血管紧张素II、心钠素、胰岛素、胰高血糖素、催乳素、生长激素、促性腺激素、促甲状腺释放激素、生长激素释放激素、促性腺激素释放激素、促肾上腺皮质素释放素、白细胞介素、干扰素、转铁蛋白、P物质、神经调节肽、神经降压素、神经肽Y，以及各种阿片样物质。这种内化需要数分钟或者甚至数小时时间。参见G.Morel，“肽激素的内化与核定位”，生物化学药学(Biochemical Pharmacology)，47(1)63-76(1994)；D.Nouel等人，“促生长素抑制素在用SST1和SST2受体亚型转染的COS-7细胞中的差别内化利用新的荧光促生长素抑制素衍生物进行聚焦显微研究”，内分泌学(Endocrinology)，138296-306(1997)；L.-H.Wang等人，“铃蟾肽受体亚型的鸟嘌呤核苷酸的配体结合、内化、降解和调节本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在患者的靶细胞内选择性积累受体依赖性放射性标记化合物的方法，其中靶细胞选自肿瘤细胞和生血管细胞，其中靶细胞表达放射性标记化合物的受体，所述方法包括在长于两小时的时间内通过输注给患者施用一定剂量的放射性标记化合物，其中放射性标记化合物在靶细胞中产生的残留时间至少是通过给患者快速浓注施用相同总剂量的相同放射性标记化合物所产生的放射性标记化合物在靶细胞中的残留时间的１．５倍。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：EA沃尔特灵，GD艾斯皮南，
申请(专利权)人：路易斯安那州州立大学及农业机械学院管理委员会，
类型：发明
国别省市：US[美国]