3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种3

【技术实现步骤摘要】
3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成
，具体涉及一种3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸及其制备方法。

技术介绍

[0002]吡啶类化合物常表现出优良的生物特性，是多种天然产物、多种生物活性分子、药物分子以及功能材料分子的重要片段，具有抗病毒、抗菌、抗癌等活性，例如该类化合物可作为腺苷受体的选择性配体，用于开发治疗帕金森、哮喘、肾病和癫痫等疾病的新药。3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸属于多卤代吡啶甲酸类化合物，也是一个极具应用价值的医药中间体，其吡啶环上的氯原子非常活泼，可经取代置换为所需原子或基团；吡啶环上的溴原子，也是一个高活性的反应位点，可以与一些中间体片段发生过渡金属催化的偶联反应，如Sonogashira反应、Buchwald
‑
Hartwig反应、Heck反应、Suzuki反应和Still反应等，从而获得碳链延长、结构修饰的产物；此外，羧基基团也是一个良性活性位点，可进行缩合等高应用性的反应。基于3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸如此优越的可修饰特性，对3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的高效合成策略是十分必要的。
[0003]现有技术中，3
‑/>溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的合成主要采用两种方法：其一，采用2
‑
氟
‑3‑
溴
‑6‑
氯吡啶作为原料，通过氰基取代反应生成3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
氰，然后再通过水解得到目标化合物3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸；该方法所用原料2
‑
氟
‑3‑
溴
‑6‑
氯吡啶的价格昂贵，且在取代反应中需使用剧毒氰化钠，合成中产生的化学废弃物容易导致环境污染与人身伤害；故而，该合成方法只适合试验室中的小规模生产，不适合大规模工业化生产，具有一定的局限性。其二，采用3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶为起始原料，与过氧化尿素、三氟乙酸酐发生氧化反应得到3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶氮氧化物，该氧化物再与三甲基硅氰、三乙胺反应得到3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
氰，最后在硫酸中水解得到3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸；该合成方法需要经历不稳定，且有安全隐患的氮氧化物中间体，另外还需要上氰基，再水解，反应条件苛刻，步骤繁琐，不适合规模化生产。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中的不足，本专利技术的首要目的是提供一种3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的制备方法，并对该路线进行合理优化，筛选出优惠反应条件，简化纯化方法，尽量减少或避免高毒化学品的使用，以提高生产安全性、经济效益以及反应收率，从而便于实现目标化合物的工业化生产。
[0005]本专利技术的次要目的是提供上述3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸。
[0006]为达到上述首要目的，本专利技术的解决方案是：
[0007]一种3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的制备方法，其包括如下步骤：
[0008](1)、将化合物5
‑
溴
‑2‑
氯吡啶溶于溶剂中，控温，滴加金属试剂，保温继续反应，得到第一混合液；
[0009](2)、干冰溶于溶剂中得到第二混合液，将第一混合液加入第二混合液中进行反应，然后用酸试剂调节反应液的pH值，乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，得到3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸。
[0010]作为本专利技术的优选实施例，步骤(1)中，金属试剂为二氯化镁(2,2,6,6
‑
四甲基哌啶)锂盐(TMPMgCl
·
LiCl)。
[0011]作为本专利技术的优选实施例，步骤(1)中，化合物5
‑
溴
‑2‑
氯吡啶与金属试剂的摩尔比为1:(1.0
‑
3.0)，更优选为1:2.3。
[0012]作为本专利技术的优选实施例，步骤(1)中，控温的温度为(
‑
78)
‑
(
‑
25)℃。
[0013]作为本专利技术的优选实施例，步骤(1)和步骤(2)中，溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃和正己烷中的一种以上。
[0014]作为本专利技术的优选实施例，步骤(1)中，化合物5
‑
溴
‑2‑
氯吡啶与溶剂的料液比为0.1
‑
0.5g/mL。
[0015]作为本专利技术的优选实施例，步骤(1)中，反应的时间为0.5
‑
5h。
[0016]作为本专利技术的优选实施例，步骤(1)中的化合物5
‑
溴
‑2‑
氯吡啶与步骤(2)中的干冰的质量比为1：(1.0
‑
2.0)。
[0017]作为本专利技术的优选实施例，步骤(2)中，干冰与溶剂的料液比为1/5
‑
1/2g/mL。
[0018]作为本专利技术的优选实施例，步骤(2)中，反应的温度为10
‑
40℃，时间为1
‑
15h。
[0019]作为本专利技术的优选实施例，步骤(2)中，酸试剂选自水与盐酸、柠檬酸和醋酸任意混合中的一种以上。
[0020]作为本专利技术的优选实施例，步骤(2)中，pH值为4
‑
5。
[0021]为达到上述次要目的，本专利技术的解决方案是：
[0022]一种3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸，其由上述的制备方法得到。
[0023]由于采用上述方案，本专利技术的有益效果是：
[0024]本专利技术提供了一种能高效合成具有4个不同官能团的吡啶衍生物—3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的方法，该方法采用已规模化生产、市售易得的化合物5
‑
溴
‑2‑
氯吡啶作为原料，在金属试剂二氯化镁(2,2,6,6
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：(1)、将5
‑
溴
‑2‑
氯吡啶溶于溶剂中，控温，滴加金属试剂，保温继续反应，得到第一混合液；(2)、干冰溶于溶剂中得到第二混合液，将所述第一混合液加入第二混合液中进行反应，然后用酸试剂调节反应液的pH值，乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，得到3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸。2.根据权利要求1所述的3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述金属试剂为二氯化镁(2,2,6,6
‑
四甲基哌啶)锂盐。3.根据权利要求1所述的3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述5
‑
溴
‑2‑
氯吡啶与金属试剂的摩尔比为1:(1.0
‑
3.0)；优选地，步骤(1)中，所述5
‑
溴
‑2‑
氯吡啶与金属试剂的摩尔比为1:2.3；优选地，步骤(1)中，所述控温的温度为(
‑
78)
‑
(
‑
25)℃。4.根据权利要求1所述的3
‑
溴
‑6‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃和正己烷中的一种以上。5.根据权利要求1所述的3
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：郦荣浩，王治国，李世江，周永加，罗春艳，
申请(专利权)人：凯美克上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：