一种苯并吡嗪类化合物及其合成方法技术

本发明专利技术实施例公开了一种苯并吡嗪类化合物及其合成方法，具体为苯环取代的1,2,3,4,6,11,12,12a

【技术实现步骤摘要】
一种苯并吡嗪类化合物及其合成方法


[0001]本专利技术实施例涉及医药
，具体涉及具有多种药物活性的一种苯并吡嗪类化合物及其合成方法。

技术介绍

[0002]苯并杂环类化合物，可作为高活性人体害虫、动物寄生虫防治药物用于防治血吸虫、绦虫、囊虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫等(如CN102267998A所述)。该类化合物还可作优异的杀菌剂，防治革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌等病菌(如CN101497612A所述)。此外，该类化合物还是选择性多巴胺能D1激动剂和拮抗剂，用于治疗震颤麻痹、强直或运动障碍等疾病(Journal of Heterocyclic Chemistry,1991,28(5):1219
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1224.)。对于缓解松弛前列腺平滑肌的张力，从而缓解膀胱下梗阻症状，该类化合物也具有较为理想的活性(如GB2295387所述)。然而随着药物的长期使用，苯并杂环类化合物也无法避免抗性提高、副作用凸显这一药物发展的必然问题，这要求本领域研发人员不断开发新的活性分子，不断更新候选分子谱，以获得新型高效药物应对这一药物发展现状。
[0003]关于苯并杂环类化合物的合成，现有技术中报道较少，专利CN101497612A以2
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氟苯乙酸作为原料，历经合环、拓环、醚化、硝化、硝基还原、合哌嗪环以及脱甲酰乙酯基合成10
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氟
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1,2,3,4,4a,5,6,11
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八氢吡嗪并[1,2
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b][2]苯并氮杂，构建七元环的关键步骤在该路线中反应收率较低，仅为39.4％，且反应中使用了叠氮钠，该试剂属剧毒类化合物，反应中也易与大多数金属的盐类、氢氧化物或酸类生成极具爆炸性的有毒叠氮化合物，安全隐患高，不仅不适合工业化扩大生产，对于实验室的少量成品合成也存在诸多隐患。故而，研究一条操作简便、活性较高、所用试剂安全环保的苯并杂环类化合物的合成路线是十分必要的。

技术实现思路

[0004]为此，本专利技术实施例提供一种苯并吡嗪类化合物及其合成方法，以解决上述技术问题。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术实施例提供如下技术方案：
[0006]根据本专利技术实施例的第一方面，提供了一种苯并吡嗪类化合物，具体为一种苯环取代的1,2,3,4,6,11,12,12a
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八氢苯并[e]吡嗪并[1,2
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a]氮杂类化合物，从而拓展苯并吡嗪类化合物杀虫剂、杀菌剂的候选分子谱。上述苯并吡嗪类化合物的结构通式为以下式(1)：
[0007][0008]其中，
[0009]R1选自氢、羟基、卤素、C1
‑
C3烷基、C1
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C2烷基氧羰基C1
‑
C2烷基中的一种；
[0010]R2选自氢、羟基、卤素、C1
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C3烷基、C1
‑
C2烷基氧羰基C1
‑
C2烷基中的一种；
[0011]R3选自环己基甲酰基、环戊甲酰基、环庚烷甲酰基、1
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环己烯
‑1‑
碳酰基、3
‑
环己烯
‑1‑
碳酰基、四氢吡喃
‑4‑
甲酰基中的一种。
[0012]进一步地，所述R1选自氢、羟基、甲基、乙基、丙基、乙酸甲酯基中的一种；所述R2选自氢、羟基、甲基、乙基、丙基、乙酸甲酯基中的一种；所述R3选自环己基甲酰基、环戊甲酰基中的一种。
[0013]根据本专利技术实施例的第二方面，提供了一种苯并吡嗪类化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：
[0014]步骤一：将化合物1溶于第一溶剂中，加入化合物2及碱，体系回流反应至反应完全，反应结束，待体系温度冷至室温后过滤，旋干、纯化得到化合物3；
[0015]步骤二：将所述化合物3溶于第二溶剂中，依次加入1
‑
烯基己基硼酸、碱和催化剂、配体，氮气保护下回流反应至反应完全，体系旋干、得到化合物4；
[0016]步骤三：将所述化合物4溶于第三溶剂中，冰水浴下加入碱，加毕升至室温反应2
‑
4h，过滤后旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到化合物5；
[0017]步骤四：将所述化合物5溶于第四溶剂中，冰水浴下加入氧化剂，加毕后升至室温反应1
‑
2h；淬灭反应，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物6；
[0018]步骤五：将甲基三苯基溴化膦溶于第五溶剂中，
‑
5～0℃下滴入碱，滴毕后保温搅拌，而后加入所述化合物6溶于所述第五溶剂的溶液，保温反应至反应完全，用饱和氯化铵淬灭反应，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析得到化合物7；
[0019]步骤六：将所述化合物7溶于第六溶剂中，加入催化剂，回流反应过夜至反应完全，减压旋干溶剂，硅胶柱纯化得到化合物8；
[0020]步骤七：将所述化合物8溶于第七溶剂中，加入催化剂，室温氢化反应至完全；过滤，甲醇洗滤渣，滤液旋干溶剂后，硅胶柱纯化得到化合物9；
[0021]步骤八：将所述化合物9溶于第八溶剂中，冰水浴下加入酸液，滴毕后撤去冰浴，室温反应至反应完全；慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应后，二氯甲烷萃取后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸去溶剂后得到化合物10，未经纯化，直接用于下步；
[0022]步骤九：将上步所得化合物10溶于第九溶剂中，冰水浴下依次加入碱和甲酰氯衍生物，室温反应过夜至完全，后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应；水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥；旋干溶剂后，硅胶柱纯化得到目标化合物11；
[0023]所述目标化合物的结构通式为以下式(11)：
[0024][0025]所述化合物1的结构通式为以下式(1)：
[0026][0027]所述化合物2的结构通式为以下式(2)：
[0028][0029]所述化合物3的结构通式为以下式(3)：
[0030][0031]所述化合物4的结构通式为以下式(4)：
[0032][0033]所述化合物5的结构通式为以下式(5)：
[0034][0035]所述化合物6的结构通式为以下式(6)：
[0036][0037]所述化合物7的结构通式为以下式(7)：
[0038][0039]所述化合物8的结构通式为以下式(8)：
[0040][0041]所述化合物9的结构通式为以下式(9)：
[0042][0043][0044]所述化合物10的结构通式为以下式(10)：
[0045][0046]其中，
[0047]R1选自氢、羟基、卤素、C1
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C3烷基、C1
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C2烷基氧羰基C1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并吡嗪类化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式为以下式(11)：其中，R1选自氢、羟基、卤素、C1
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C3烷基、C1
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C2烷基氧羰基C1
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C2烷基中的一种；R2选自氢、羟基、卤素、C1
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C3烷基、C1
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C2烷基氧羰基C1
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C2烷基中的一种；R3选自环己基甲酰基、环戊甲酰基、环庚烷甲酰基、1
‑
环己烯
‑1‑
碳酰基、3
‑
环己烯
‑1‑
碳酰基、四氢吡喃
‑4‑
甲酰基中的一种。2.如权利要求1所述的一种苯并吡嗪类化合物，其特征在于，所述R1选自氢、羟基、甲基、乙基、丙基、乙酸甲酯基中的一种；所述R2选自氢、羟基、甲基、乙基、丙基、乙酸甲酯基中的一种；所述R3选自环己基甲酰基、环戊甲酰基中的一种。3.一种苯并吡嗪类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤一：将化合物1溶于第一溶剂中，加入化合物2及碱，体系回流反应至反应完全，反应结束，待体系温度冷至室温后过滤，旋干、纯化得到化合物3；步骤二：将所述化合物3溶于第二溶剂中，依次加入1
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烯基己基硼酸、碱和催化剂、配体，氮气保护下回流反应至反应完全，体系旋干、得到化合物4；步骤三：将所述化合物4溶于第三溶剂中，冰水浴下加入碱，加毕升至室温反应2
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4h，过滤后旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到化合物5；步骤四：将所述化合物5溶于第四溶剂中，冰水浴下加入氧化剂，加毕后升至室温反应1
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2h；淬灭反应，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物6；步骤五：将甲基三苯基溴化膦溶于第五溶剂中，
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5～0℃下滴入碱，滴毕后保温搅拌，而后加入所述化合物6溶于所述第五溶剂的溶液，保温反应至反应完全，用饱和氯化铵淬灭反应，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析得到化合物7；步骤六：将所述化合物7溶于第六溶剂中，加入催化剂，回流反应过夜至反应完全，减压旋干溶剂，硅胶柱纯化得到化合物8；步骤七：将所述化合物8溶于第七溶剂中，加入催化剂，室温氢化反应至完全；过滤，甲醇洗滤渣，滤液旋干溶剂后，硅胶柱纯化得到化合物9；步骤八：将所述化合物9溶于第八溶剂中，冰水浴下加入酸液，滴毕后撤去冰浴，室温反应至反应完全；慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应后，二氯甲烷萃取后饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸去溶剂后得到化合物10，未经纯化，直接用于下步；
步骤九：将上步所得化合物10溶于第九溶剂中，冰水浴下依次加入碱和甲酰氯衍生物，室温反应过夜至完全，后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应；水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥；旋干溶剂后，硅胶柱纯化得到目标化合物11；所述目标化合物的结构通式为以下式(11)：所述目标化合物的结构通式为以下式(11)：所述化合物1的结构通式为以下式(1)：所述化合物2的结构通式为以下式(2)：所述化合物3的结构通式为以下式(3)：所述化合物4的结构通式为以下式(4)：所述化合物5的结构通式为以下式(5)：
所述化合物6的结构通式为以下式(6)：所述化合物7的结构通式为以下式(7)：所述化合物8的结构通式为以下式(8)：所述化合物9的结构通式为以下式(9)：所述化合物10的结构通式为以下式(10)：
其中，R1选自氢、羟基、卤素、C1
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C3烷基、C1
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C2烷基氧羰基C1
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C2烷基中的一种；R2选自氢、羟基、卤素、C1
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C3烷基、C1
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C2烷基氧羰基C1
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C2烷基中的一种；R3选自环己基甲酰基、环戊甲酰基、环庚烷甲酰基、1
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环己烯
‑1‑
碳酰基、3
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环己烯
‑1‑
碳酰基、四氢吡喃
‑4‑
甲酰基中的一种。4.如权利要求1所述的一种苯并吡嗪类化合物的合成方法，其特征在于，在所述步骤一中...

【专利技术属性】
技术研发人员：王治国，郦荣浩，罗春艳，
申请(专利权)人：凯美克上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：