一种治疗病毒感染的核苷类化合物及其用途制造技术

一种治疗冠状病毒感染的核苷类化合物及其前药，具有式I所述的化合物、其前药和/或其药学上可接受的盐，及其组合物和用途。所述化合物和组合物具有预防、缓解或治疗冠状病毒感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的用途。的细胞病变效应的用途。的细胞病变效应的用途。的细胞病变效应的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗病毒感染的核苷类化合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物合成领域，涉及药学技术和病毒感染疾病
具体涉及一种核苷衍生物、其前药和/或其药学上可接受的盐，及其组合物和用途。

技术介绍

[0002]新冠病毒是一种具有包膜的单链RNA病毒，为β属冠状病毒。与SARS和MERS类似，SARS
‑
CoV
‑
2基因组编码非结构蛋白：3C样蛋白酶(3
‑
chymotrypsin
‑
like protease，3CLpro)、木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain
‑
likeprotease，PLpro)、解旋酶(helicase)和RNA依赖 RNA聚合酶(RNA
‑
dependent RNA polymerase，RdRp)；结构蛋白：如棘突糖蛋白(spikeglycoprotein)和附属蛋白(accessory proteins)。新冠病毒的表面棘突糖蛋白与人体细胞表面血管紧张素转换酶(ACE2)受体的结合从而感染人的呼吸道上皮细胞。病毒在进入宿主细胞后解体，将核衣壳和病毒RNA释放到细胞质中，病毒RNA 5
′
末端开放阅读框(ORF1a/b)将编码多聚蛋白质(pp1a和pp1ab)，它们对病毒复制所需酶的加工、成熟起重要作用。pp1a和pp1ab 可被木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)和3C样蛋白酶(3CLpro)裂解，产生非结构蛋白，包括RNA 依赖性RNA聚合酶和解螺旋酶等，它们对于新冠病毒的转录和复制的起着关键的作用。目前，冠状病毒识别受体的表面棘突糖蛋白、参与复制及转录过程的重要蛋白3CLpro、PLpro 与RdRp是四个十分具有抗病毒药物研发吸引力的靶点。
[0003]新型冠状病毒SARS
‑
CoV
‑
2的多个变异毒株近期引起了广泛重视。其中Delta变体，也称为B.1.617.2，被世界卫生组织(WHO)列为“关注的变体”。Delta变异毒株的传染性和致病性增强，其病毒载量是之前原始病毒的1260倍，且可能导致更严重的疾病。尽管全球已接种超过27.6亿剂疫苗，但快速突变的SARS
‑
CoV
‑
2，尤其是Delta变体的疫苗有效性仍然令人担忧。
[0004]关于新冠疫苗的研发，12月2日，英国首先批准了辉瑞和BioNTech新冠疫苗的紧急使用权。一方面此款疫苗的普遍使用效果还未得知，另一方严格的低温保存要求对其广泛使用带来了极大的不便。
[0005]关于新冠药物研发，目前瑞德西韦是美国FDA唯一批准的新冠用药。瑞德西韦 (Remdesivir)是一个腺苷类似物的单磷酸氨甲酯前药，起初为吉利德公司开发的抗埃博拉病毒药物。瑞德西韦作为RdRp抑制剂，在细胞层面表现出了抗新冠病毒的活性，但经临床试验表明，瑞德西韦在人体上并没有显著的降低死亡率。且由于临床使用剂量已接近安全剂量，一些明显的副作用不得不引起关注。
[0006]通过申请人前期对瑞德西韦及其前提化合物GS
‑
441524的研究(Li，et al.，J.Med.Chem. 2020)，发现GS
‑
441524在小鼠体内的活性测试中产生了优于瑞德西韦的抗病毒作用。化合物GS
‑
441524虽然与瑞德西韦的作用机理类似，但其显示了更好的安全性。因此，申请人已申请了描述化合物GS
‑
441524在预防、缓解和/或治疗SARS
‑
CoV
‑
2的药物的应用专利(申请号或专利号202011000517.2)。
[0007]后期通过对GS
‑
441524进行药代动力学分析，发现其生物口服利用度很低，只能以
注射液形式使用。因此，寻求GS
‑
441524的可口服的低毒性核苷衍生物或前药研究将具有重大意义。

技术实现思路

[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术的目的是提供具有式I结构的核苷衍生物或其药学可接受的盐。所述式I所示化合物或其药学可接受的盐能有效抑制冠状病毒在细胞内的复制和/或繁殖，尤其是抑制SARS
‑ꢀ
CoV
‑
2和MHV
‑
A59病毒在细胞内的复制和/或繁殖，其活性高，毒性低，生物利用度高。
[0010]本专利技术的另一目的是提供包含具有式I结构的核苷衍生物、前药和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0011]本专利技术的另一目的是提供具有式I结构的核苷衍生物、前药和/或其药学上可接受的盐的用途。
[0012]专利技术详述
[0013]为达到上述目的之一，本专利技术采用以下技术方案：
[0014]第一方面，本专利技术提供一种核苷衍生物、其前药和/或其药学上可接受的盐。
[0015]式I所示化合物或其药学可接受的盐：
[0016][0017]其中：
[0018]R1选自H、D、氟原子或氯原子；
[0019]R2、R3、R4、R5各自独立地选自H、D、卤素原子、R6、R7、OH、
‑
OR6、
‑
OR7、
‑ꢀ
NH2、
‑
NHR6、
‑
NHR7、
‑
NR7R8、SH、
‑
SR7、
‑
SSR7、SeR7、L型氨基酸酯或D型氨基酸酯；
[0020]R6独立地选自
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)OR7、
‑
C(＝O)NHR7、
‑
C(＝O)NR7R8、
‑ꢀ
CH2OC(＝O)OR7、
‑
CH2OC(＝O)NHR7、
‑
CH2OC(＝O)NR7R8、
‑
C(＝O)SR7、
‑
C(＝S)R7、
‑ꢀ
S(＝O)R7或
‑
S(＝O)2R7；
[0021]R7和R8选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烯基、取代或未取代的C3‑
C
10
环炔基、取代或未取代的C2‑
C
10
烯基、取代或未取代的C2‑
C
10
炔基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、取代或未取代的C3‑
C
20
杂环基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳烷基，或其中任意一种的氘代物；
[0022]R9选自H或F。
[0023]所述取代或未取代的C1‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学可接受的盐：其中：R1选自H、D、氟原子或氯原子；R2、R3、R4、R5各自独立地选自H、D、卤素原子、R6、R7、OH、
‑
OR6、
‑
OR7、
‑
NH2、
‑
NHR6、
‑
NHR7、
‑
NR7R8、SH、
‑
SR7、
‑
SSR7、SeR7、L型氨基酸酯或D型氨基酸酯；R6独立地选自
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)OR7、
‑
C(＝O)NHR7、
‑
C(＝O)NR7R8、
‑
CH2OC(＝O)OR7、
‑
CH2OC(＝O)NHR7、
‑
CH2OC(＝O)NR7R8、
‑
C(＝O)SR7、
‑
C(＝S)R7、
‑
S(＝O)R7或
‑
S(＝O)2R7；R7和R8选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烯基、取代或未取代的C3‑
C
10
环炔基、取代或未取代的C2‑
C
10
烯基、取代或未取代的C2‑
C
10
炔基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、取代或未取代的C3‑
C
20
杂环基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳烷基，或其中任意一种的氘代物；R9选自H或F。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，所述取代或未取代的C1‑
C
10
烷基选自取代或未取代的C1‑
C5烷基、取代或未取代的C2‑
C4烷基、取代或未取代的C2‑
C3烷基；和/或所述取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基选自取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的C4‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C4‑
C8环烷基、取代或未取代的C4‑
C6环烷基、取代或未取代的C5‑
C6环烷基；和/或所述取代或未取代的C3‑
C
10
环烯基选自取代或未取代的C3‑
C
10
环烯基、取代或未取代的C4‑
C
10
环烯基、取代或未取代的C4‑
C8环烯基、取代或未取代的C4‑
C6环烯基、取代或未取代的C5‑
C6环烯基；和/或所述取代或未取代的C6‑
C
20
芳基选自取代或未取代的C6‑
C
12
芳基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基；和/或所述取代或未取代的C3‑
C
20
杂环基选自取代或未取代的C4‑
C
10
杂环基、取代或未取代的C4‑
C6杂环基、取代或未取代的C4‑
C5杂环基。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述取代包括被甲基、乙基、苯基、吲哚基、吡咯、氨基、卤素原子、巯基或巯甲基取代。4.根据权利要求1
‑
3所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R2为H、OH或
‑
R6。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R9为H或F。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R3和R4为OH。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R1为H，F或D。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R5为
‑
OR6、L型氨基酸酯或D型氨基酸酯。9.根据权利要求4
‑
8中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R5为
‑
OR6。10.根据权利要求9所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R6为
‑
C(＝O)R7。11.根据权利要求9
‑
10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述式I所示化合物为式II所示化合物：12.根据权利要求10
‑
11任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，所述R7选自苯基、2
‑
丙基、甲基、乙基、
‑
CH2CF3、1
‑
丙基、1
‑
丁基、2
‑
甲基
‑1‑
丙基、2
‑
丁基、2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张绪穆，郭德银，李官官，曹流，李迎君，徐铁凤，冀彦锡，周启璠，杨彧鉴，朱调珍，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：