一种制备瑞马唑仑的方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞马唑仑的制备方法，属于医药中间体技术领域。从2

【技术实现步骤摘要】
一种制备瑞马唑仑的方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种阵痛麻醉药瑞马唑仑的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞马唑仑(Remimazolam)是一种超短效静脉注射苯二氮卓镇静剂/麻醉剂，作用于GABA
‑
α受体。在人体中，Remimazolam被组织酯酶迅速代谢成无活性代谢物，并且不被细胞色素依赖性肝脏途径代谢，是一种超短效苯二氮卓类药物，其作为静脉全身麻醉药物，具有起效快、持续时间短、苏醒快和耐受性良好的特点。瑞马唑仑用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，相比其他产品在应用于伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、肝病以及老年患者时具有一定的优势。
[0003]苯磺酸瑞马唑仑于2020年7月正式获批上市，是用于无痛诊疗镇静、全身麻醉、ICU镇静以及局麻镇静等领域。苯磺酸瑞马唑仑是一种新型的超短效镇静麻醉药物，与其他同类产品相比，苯磺酸瑞马唑仑起效更快，代谢迅速且代谢产物活性低，可以减少药物之间的相互作用。该药物的出现可能会重塑麻醉用药的格局。
[0004]WO0069836A1和WO2013029431A1公开了一种苯并二氮杂衍生物及其托西酸盐的制备方法，具体方法如下：该方法在制备化合物4时所用反应物需要在加热回流条件下发生偶合反应，在碱性条件下闭环反应，并且需要加入酸脱保护基Fmoc，产率为55％；在制备化合物6时未进行惰性气体保护反应体系，所用的强碱类去质子化剂为氢化钠，产率仅为37％；反应方程式如下：
[0005][0006]在制备式(Ia)所示化合物时所用DMSO、草酰氯和二氯甲烷的加料方式为直接混合，这种方法不利于工业扩大生产。
[0007]WO2011032692A1公开了另一种苯并二氮杂衍生物的制备方法，具体方法如下：
[0008][0009]该方法在制备化合物D时起始反应物为tBoc
‑
Glu(OMe)
‑
OH，在偶合剂DCC作用下反应得到化合物B，再加入盐酸脱Boc保护基得到化合物C，加入碳酸氢钠环化反应得到化合物D，在去质子化试剂作用下与二吗啉基次膦酰氯反应得到化合物E，与单一构型R
‑
异丙醇胺反应得到F所示化合物，与1,1,1
‑
三乙酰氧基
‑
1,1
‑
二氢
‑
1,2
‑
苯碘酰
‑
3(1H)酮(戴斯
‑
马丁氧化剂，Dess
‑
MartinPeriodinane)反应得到化合物G，加入盐酸后环化反应得到化合物Ia；其中，制备化合物F反应所用异丙醇胺为单一R构型，产率为56％，化合物Ia化学纯度为93.91％，采用单一构型R
‑
异丙醇胺反应所得产物纯度较低，因此，有必要改进现有的制备方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的瑞马唑仑的制备方法。该方法中，通过多步反应先得到消旋体，拆分后非所需构型，可继续加入碱进行消旋化，再次进行拆分，从而有利于原料充分利用，解决了拆分另外一种构型浪费的缺点。通过优化制备工艺，该反应过程中副产物在最终步骤前，通过选择合适的溶剂打浆除去，后处理过程操作简单，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。
[0011]本专利技术提供的一种瑞马唑仑的制备方法，包括以下步骤：从2
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
溴
‑
苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC
‑
甘氨酸缩合得到中间体(2)；接着中间体(2)脱Boc保护，随后关环得到中间体(3)；中间体(3)经过磺酰化和取代反应得到中间体(4)；中间体(4)氧化关环得到中间体(5)；中间体(5)与丙烯酸甲酯反应，再经过手性拆分得到瑞马唑仑。
[0012]合成路线如下：
[0013][0014]本专利技术所述技术方法，采用具体步骤如下：
[0015]第一步：中间体(2)的合成
[0016]从2
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
溴
‑
苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC
‑
甘氨酸缩合得到中间体(2)。
[0017]进一步地，所述缩合试剂选自1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐、1
‑
羟基苯并三唑、N,N'
‑
羰基二咪唑、硼酸三(三氟乙醇)酯、3,5
‑
二硝基苯硼酸、(C6F5)3B等。优选采用硼酸三(三氟乙醇)酯、3,5
‑
二硝基苯硼酸或(C6F5)3B。
[0018]进一步地，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺等，主要起到溶解作用；优选溶剂为二氯甲烷、二氧六环或甲苯。
[0019]进一步地，所述2
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
溴
‑
苯甲酰基)吡啶(1)与BOC
‑
甘氨酸摩尔比为1：1
‑
1.1。
[0020]第二步：中间体(3)的合成
[0021]中间体(2)在酸条件下脱Boc保护，然后碱性条件下关环反应得到中间体(3)。
[0022]进一步地，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲醇、二氧六环、乙酸乙酯或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为二氧六环。
[0023]进一步地，所述酸选自盐酸、氯化氢、三氟乙酸等。
[0024]进一步地，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吗啉、N
‑
Me吗啉、四氢吡咯、DBU等。
[0025]第三步：中间体(4)的合成
[0026]将中间体(3)和三氟甲磺酸酐发生磺酰化反应，接着与1
‑
氨基
‑2‑
丙醇取代反应生成中间体(4)。
[0027]进一步地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种，优选溶剂为二氯甲烷。
[0028]进一步地，所述中间体(3)、三氟甲磺酸酐与1
‑
氨基
‑2‑
丙醇摩尔比为1：1
‑
2：1
‑
2。
[0029]第四步：中间体(5)的合成
[0030]将中间体(4)和戴斯马丁氧化剂在有机溶剂中反应，氧化关环生成中间体(5)。
[0031]进一步地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮中的一种或多种，优选溶剂为丙酮。
[0032]进一步地，所述中间体(4)与戴斯马丁氧化剂摩尔比为1：2
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞马唑仑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：从2
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
溴
‑
苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC
‑
甘氨酸缩合得到中间体(2)；接着中间体(2)脱Boc保护，随后关环得到中间体(3)；中间体(3)经过磺酰化和取代反应得到中间体(4)；中间体(4)氧化关环得到中间体(5)；中间体(5)与丙烯酸甲酯反应，再经过手性拆分得到瑞马唑仑(6)。2.根据权利要求1所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于，反应方程式表示为：3.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第一步缩合中，从2
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
溴
‑
苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC
‑
甘氨酸缩合得到中间体(2)；所述缩合在1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐、1
‑
羟基苯并三唑、N,N'
‑
羰基二咪唑、硼酸三(三氟乙醇)酯、3,5
‑
二硝基苯硼酸或(C6F5)3B存在下进行。4.根据权利要求3所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第一步缩合中，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺；所述2
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
溴
‑
苯甲酰基)吡啶(1)与BOC
‑
甘氨酸摩尔比为1：1
‑
1.1。5.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨红侠，熊峰，范涛，杨婷，时秋燕，
申请(专利权)人：上海再启生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：