一种激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。本发明专利技术还涉及包括该激酶抑制剂的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物来抑制细胞或受试者的JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶活性，并且/或者在受试者中预防或治疗JAK1、JAK2、JAK3、TYK2活性相关病症的用途和方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
一种激酶抑制剂


[0001]本申请涉及一种激酶抑制剂、以及使用这样的激酶抑制剂抑制激酶活性的方法和用途。更具体地，本专利技术涉及能够抑制JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶活性的抑制剂。

技术介绍

[0002]细胞因子在调节免疫和炎症的许多方面具有重要功能。范围从免疫细胞的发育和分化到免疫反应的抑制。I型和II型细胞因子受体缺乏能够介导信号转导的内在酶活性，因此需要与酪氨酸激酶结合以用于此目的。JAK激酶家族包括四个不同成员，即JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，其结合至Ⅰ型和II型细胞因子受体以控制信号转导(MurrayPJ，(2007).The JAK
‑
STAT signalling pathway:input and output integration.J Immunol,178:2623)。每种JAK激酶对于某些细胞因子的受体具有选择性。就这一点而言，JAK缺陷细胞株和小鼠已证实了每种JAK蛋白在受体信号传导中的重要作用：JAK1在II型细胞因子受体(IFN和IL
‑
10家族)中，这些受体共用gp130链(IL
‑
6家族)以及常见的Y链(IL
‑
2、IL
‑
4、IL
‑
7、IL
‑
9、IL
‑
15和IL
‑
21)》(Rodig等人(1998).Disruption of the JAK1L gene demonstrates obligatory and nonfredundant roles of the Jaks in cytokine
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induced biological response.Cel1,93:373；Guschin等人(1995).A major tole for the protein tyrosine kinase JAKL in the JAK/STAT signal transduction bpathway in response to interleukin
‑
6.EMBO JJ.14:1421；Briscoe等人(1996).Kinase
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negative mutants of JAKL can sustain intereferon
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gamma
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inducible gene exptression but not an antiviral state.EMB0 J.15:799)；JAK2在造血因子(Epo、Tpo、GM
‑
CSF、IL
‑
3、IL
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5)和II型IFN中(Parganas等人，(1998).JAK2 is essential for signalling through a_variety of cytokine receptors.Cel1,93:385)；JAK3在共用常见Y链的受体(IL
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2家族)中(Park等人，(1995).Developmental defects of 1ymphoid cells in JAK3kinase
‑
deficient mice.Immunity,3:771；Thomis等人，(1995).Defects in B 1ymphocyte maturation and Tlymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science,270:794；Russell 等人,(1995).Mutation ofJAK3 in a partient with SCID:Essential role of JAK3 in 1lymphoid development.Science,270:797)；以及Tyk2在IL
‑
12、IL
‑
23、IL
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13以及Ⅱ型IFN的受体中(Karaghiosoff等人，(2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2
‑
deficient mice.Immunity,13:549；Shimoda等人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling,although it is redquired for IL
‑
1L2
‑
mnediated T cell function.Imnunity,13:561；Minegishi等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2defficiency reveals its redquisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity,25:745)。
[0003]上游蛋白磷酸化引起JAK活化、继而导致下游蛋白STAT募集、活化、二聚化。接着STAT二聚物起到转录因子的作用，从而移位至细胞核并活化多种应答基因的转录。存在七种鉴别出的STAT蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。每种特定的
Crohn's disease.J Biol Chem.278:16777)。这些观察结果指示JAK
‑
STAT路径在IBD中起病原性作用且JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性。多发性硬化症是一种自身免疫脱髓鞘疾病，其特征为白质中形成殉块。早就已知细胞因子在产生多发性硬化症中的作用。潜在疗法包含阻断IFN
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g、IL
‑
12以及IL
‑
23(Steinman L.(2008).Nuanced roles of cytokines in three major human prain disorders.J Clin Invest.118:3557)，它们为通过JAK
‑
STAT路径进行信号传导的细胞因子。已显示酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)(JAK抑制剂)的用途为抑制IL
‑
12诱导的STAT3磷酸化以及降低主动和被动实验性自身免疫性脑炎(EAE)的发病率与严重性(Bright等人，(1999)Tyrphostin B42 inhibits IL
‑
12
‑
induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase
‑
2and prevents experimental allergic encephalomyelit本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物，其中，X为氮原子或者碳原子。2.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中，Y为氮原子或者碳原子，Z为直接键或
‑
NH
‑
。3.根据权利要求2所述的激酶抑制剂，其中，R1选自氢原子、卤素原子、C1‑6烷基或甲酰胺基，R2选自任选地被1
‑
3个独立的R3基团取代的苯基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基。4.根据权利要求3所述的激酶抑制剂，其中，R3独立地选自卤素、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基、甲氧基取代的苯基、萘基、4
‑
吡啶基、3
‑
哌啶基或任选地被甲基取代的4
‑
哌啶基。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的激酶抑制剂，其中，所述化合物选自，
6.一种药物组合物，其包括一种或多种如权利要求1
‑
4中任一项所述的激酶抑制剂，以
及药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。7.一种或多种如权利要求1
‑
4中任一项所述的激酶...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学松，陈昭琳，陈清领，何木子，吴因心，周建文，李嘉雯，许宇涵，徐新雨，张睿，
申请(专利权)人：安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：