【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，具体讲就是涉及一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法。
技术介绍
1、吡啶类化合物是一类重要的杂环化合物,具有较强的抗癌、抗病毒、强心、降压等生理活性。在医药、兽药及农药领域内的新药研发中有广泛的应用。
2、二卤代羟甲基吡啶是重要的吡啶类化合物，其分子中有多个活性位点，可参与多种类型的反应,是用于药物活性分子构建，结构修饰的理想分子砌块。例如，在专利wo2021/134004a1中，二卤代羟甲基吡啶作为关键中间体，被用于合成治疗增生性疾病(如癌症)、自身免疫性疾病以及炎症性疾病的高活性药物分子；在专利wo2022/089406a1中，二卤代羟甲基吡啶同样作为关键中间体，被用于含氮稠杂环类化合物的合成，该含氮稠杂环类化合物可用于制备能治疗与shp2活性异常相关疾病(包括癌症等)的药物；在专利wo2022/271679a1中，二卤代羟甲基吡啶被用于sosi抑制剂的合成；在专利wo2023/036350中，二卤代羟甲基吡啶被用于络合剂化合物的合成。鉴于现有技术中，二卤代羟甲基吡啶化合物所展现出的巨大经济潜力，4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶作为该类化合物中的一种，其同样具有较高的经济性，对其合成方法进行进一步研究，不仅有利于该化合物的发展，同时还将有助于二卤代羟甲基吡啶类化合物的开发利用。
3、现有技术中，甲酯基化合物还原为羟甲基化合物是合成二卤代羟甲基吡啶类化合物的常见方法之一，但合成4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶所需的甲酯基化合物4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯的价格较为昂贵
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是针对上述现有技术中4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法存在的不足，提供一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，整个合成过程成本低廉、步骤简短易于操作、反应条件相对温和、安全隐患低、收率理想。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：所述合成方法以2-氯-4-溴吡啶为原料，在浓硫酸，过硫酸铵，以及有机溶剂的作用下，得到4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯，然后4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯经还原，得到4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶。
4、进一步，其合成路线如下：
5、
6、进一步，它包括以下几个步骤：
7、(1)将原料化合物1加入到有机溶剂i中，滴加浓硫酸，并回流，回流状态下加入过硫酸铵，加毕，保温反应，反应完成后，得到化合物2；
8、(2)将化合物2加入到有机溶剂ii中，加入硼氢化钠，回流反应，反应完成后，得到化合物4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶；
9、其中进一步地，步骤(1)的详细操作过程为：
10、(1)将原料化合物1加入到有机溶剂i中，滴加浓硫酸，并回流，回流状态下再加入过硫酸铵，加毕，保温进行回流反应，反应完成后，将反应液冷却至室温，加饱和碳酸氢钠溶液，用有机溶剂iii萃取，有机相进行合并，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品经纯化得到化合物2；
11、进一步，步骤(2)的详细操作过程为：
12、(2)将化合物2加入到有机溶剂ⅱ中，加入硼氢化钠，回流反应，反应完成后，将反应液冷却至室温，加水，用有机溶剂ⅳ萃取，有机相进行合并，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，经后处理，得到化合物4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶。
13、进一步，步骤(1)中，所述有机溶剂i选自甲醇或乙醇中的一种或多种；
14、进一步，步骤(1)中，所述原料1与有机溶剂i的质量体积比g/ml为1：(5-40)。
15、进一步，步骤(1)中，所述原料化合物1与浓硫酸的质量体积比g/ml为1：(0.01-2.00)；再进一步优选所述原料1与浓硫酸的质量体积比g/ml为1：0.1。
16、进一步，步骤(1)中，所述原料化合物1与过硫酸铵的摩尔比为1.0：(1.0-6.0)；再进一步优选所述原料1、过硫酸铵的摩尔比为1.0：4.0。
17、进一步，步骤(1)中，所述反应的时间为2-40h；再进一步优选反应的时间为5-30h，最优选12h。
18、进一步，步骤(1)中，所述有机溶剂ⅲ选自乙酸乙酯或醋酸丁酯或氯仿或甲苯或二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或多种。
19、进一步，步骤(1)中，所述碱性水溶液选自碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的一种或多种。
20、进一步，步骤(1)中，所述的纯化方式包括柱层析或重结晶或蒸馏中的一种或多种。
21、进一步，步骤(2)中，所述有机溶剂ⅱ选自甲醇或乙醇或或四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
22、进一步，步骤(2)中，所述化合物2与有机溶剂ⅱ的质量体积比g/ml为1：(5-40)。
23、进一步,步骤(2)中，所述有机溶剂ⅳ选自乙酸乙酯或醋酸丁酯或氯仿或甲苯或二氯甲烷或、二氯乙烷中的一种或多种。
24、本专利技术有益的技术效果在于：
25、本专利技术提供的一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的制备方法，以价廉易得的2-氯-4-溴吡啶作为原料，在常规试剂浓硫酸、过硫酸铵作用下，得到中间体4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯，而后对该中间体进行还原，以理想收率得到4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶。该合成方法在关键步骤中，采用浓硫酸、过硫酸铵构建反应体系，不仅避免了现有技术中危险试剂金属锂试剂的使用，降低了反应安全隐患；同时无需超低温反应条件，降低了对反应设备的需求；最终以简短的步骤，简便的操作，低廉的成本、相对温和反应条件得到化合物4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶。不仅为4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的工艺合成提供了潜在路线，进一步的，还将有助于二卤代羟甲基吡啶类化合物的开发利用。
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1.一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法以2-氯-4-溴吡啶为原料，在浓硫酸，过硫酸铵，以及有机溶剂的作用下，得到4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯，然后4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯经还原，得到4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于,其合成路线如下：
3.根据权利要求2所述的一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂I为甲醇或乙醇中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，
6.据权利要求3所述的一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机溶剂Ⅱ为甲醇或乙醇或四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
7.权利要求3所述的一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特
...【技术特征摘要】
1.一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法以2-氯-4-溴吡啶为原料，在浓硫酸，过硫酸铵，以及有机溶剂的作用下，得到4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯，然后4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯经还原，得到4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于,其合成路线如下：
3.根据权利要求2所述的一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡啶的合成方法，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的一种4-溴-2-氯-6-羟甲基吡...
【专利技术属性】
技术研发人员：郦荣浩，王治国，唐也，刘宝平，罗春艳，
申请(专利权)人：凯美克上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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