一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提出了一种双环[1.1.1]戊基(BCP)角位硼酸酯类化合物的制备方法，该方法以双环[1.1.1]戊基羧酸类化合物为原料，历经卤化后，于常规碱及常规溶剂中，与硼酯化合物进行作用，得到BCP角位硼酸酯化合物；本发明专利技术所述条件下，BCP角位位点形成烷基自由基后，可进一步与硼酯化合物进行反应得到目标物，而不是形成常规三级碳自由基易形成的烯烃副产物；该方法所需反应条件更易操作和实现，反应中无需使用光催化，也无需历经基团活化，在市售易得的常规碱参与下，即可以更简便的操作、更高的性价比以及更高的收率获得目标BCP角位硼酸酯化合物，提高了反应的可重复性，更适合规模化生产，具有更高的底物拓展潜力。具有更高的底物拓展潜力。具有更高的底物拓展潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化工中间体合成
，具体讲就是涉及一种双环 [1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]双环[1.1.1]戊基(BCP)类化合物是近年来备受关注的一类新型药物中间体，独特的桥环结构，使其表现出独特的生理活性；除具有独特的桥环结构外，其还是苯环、内炔烃、叔丁基的生物电子等排体，将其应用于药物活性分子的优化，不仅可拓宽候选药物分子谱，还有望提高相关药物的脂溶性、代谢稳定性等，获得更为优异的活性药物分子。目前，将双环[1.1.1]戊基(BCP)类化合物引入药物活性分子，通常是采用具有高通用性的双环[1.1.1]戊基(BCP)硼酸或硼酸酯分子砌块参与反应，实现对药物活性分子的结构优化。
[0003]现有技术中，关于双环[1.1.1]戊基(BCP)角位硼酸酯类化合物的制备通常历经分子活化阶段，例如苄基3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧苯甲醛
‑2‑
基)双环[1.1.1]戊烷
‑1‑
羧酸酯的制备，采用3
‑
((苄氧基)羰基)双环[1.1.1]戊烷
‑1‑ꢀ
羧酸作为原料，在碱及脱水剂存在下，经N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺作用，得到活化分子后，再于450nm LED蓝光照射下，与双联邻苯二酚硼酸酯反应，得到目标化合物。合成路线如下式所示：
[0004][0005]该方法两步收率56.7％，但步骤二需在特定波长的光照条件下进行，若进行工业化规模生产，对设备要求较高，就当前的技术条件而言，生产成本将居高不下，不利于BCP类化合物的推广及应用。若想参照过渡金属催化的常规烷基硼酸酯的制备方法，规避光照条件，对BCP角位硼酸酯类化合物进行制备，势必会导致使用过渡金属催化剂所带来的成本较高的问题。另外，若通过对支持配体的繁琐探究，来微调过渡金属催化剂的活性，也是较为困难的。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是针对上述现有双环[1.1.1]戊基(BCP)角位硼酸酯类化合物制备工艺所存在的缺陷，提出的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法；卤化步骤中，通过加入自由基引发剂，改良反应条件，使反应操作更简便的同时，降低了生产过程中对反应设备的要求。在步骤三硼酸酯制备中，借助BCP类化合物的独特结构，使其在碳卤键断裂，生成相应的烷基自由基后，不易生成常规三级碳自由基易形成的大张力烯烃类副产物，从而能够与硼酯化合物进行作用，生成目标化合物；该方法无需历经基团活化步，未使用过渡金属催化剂以及光催化，在常规碱存在下，以更为简便的操作、更高的性价比以及更高收率获得了目标BCP角位硼酸酯化合物，更适合于规模化工艺生产。
[0007]技术方案
[0008]为了实现上述技术目的，本专利技术提供的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
[0009][0010]其中，R＝COOCH3或NH2或COCH3，X＝Cl或Br或I。
[0011]进一步地，包括以下制备步骤：
[0012](1)0～25℃条件下，将羧基化合物1加入到有机溶剂一中，加入氯化试剂及催化剂，室温反应0～4h，反应完全后，直接旋干得到化合物2；
[0013](2)0～25度条件下，将2
‑
巯基吡啶
‑1‑
氧化钠盐加入到有机溶剂二中，加入催化剂、自由基引发剂，以及卤化试剂，回流条件下，滴入化合物2溶于有机溶剂二的溶液；
[0014]其中，回流4～24h，反应完全，冷却至室温，冲冰水，DCM萃取，有机相用5M的盐酸水溶液洗一次，再用饱和碳酸氢钠洗一次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，有机相拌样过柱得到相应的卤代物；
[0015](3)将化合物3加入到有机溶剂三中，加入碱以及硼酯化合物,40～150℃反应8～24h，原料反应完后，冲入冰水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥有机相，有机相拌样过柱得到化合物4。
[0016]进一步地，所述步骤(1)中通过化合物1制备化合物2的过程中：
[0017]所述的有机溶剂一为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；
[0018]所述的氯化试剂包括氯化亚砜、草酰氯、三光气中的一种或多种；
[0019]所述的催化剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺；
[0020]所述的化合物1与氯化试剂的摩尔比为1：(1.1
‑
1.6)。
[0021]进一步地，所述化合物1与氯化试剂的摩尔比为1：1.2。
[0022]进一步地，所述室温反应时间为3h。
[0023]进一步地，所述步骤(2)中通过化合物2制备化合物3的过程中：
[0024]所述的有机溶剂二为甲苯、1,2
‑
二氯乙烷和四氯化碳中的一种或多种；
[0025]所述的卤代试剂为三氟碘乙烷、碘仿、四溴化碳和四氯化碳中的一种或多种；当选用四氯化碳时，其同时还作为反应溶剂。
[0026]所述的催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)；
[0027]所述的自由基引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰中的一种或多种；
[0028]所述用来溶解化合物2的有机溶剂二为1,2
‑
二氯乙烷，四氯化碳和甲苯中的一种或多种；其中化合物2与溶解其的有机溶剂二的比值为2
‑
4ml/g。
[0029]所述步骤2中化合物2与2
‑
巯基吡啶
‑1‑
氧化钠盐、催化剂、自由基引发剂、卤化试剂的摩尔比为:
[0030]1:(1.1
‑
2.0):(0.005
‑
0.01):(0.01
‑
0.08):(1.5
‑
2.5)；
[0031]进一步地，所述回流反应时间为4h；
[0032]进一步地，所述步骤(3)通过化合物3制备化合物4的过程中：
[0033]所述有机溶剂三包括甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；
[0034]所述碱包括三甲基硅醇钾、甲醇钾、乙醇钾中的一种或多种；
[0035]所述的硼酯化合物选自联硼酸频那醇酯或异丙醇硼酸频那醇酯中的一种或多种；
[0036]所述化合物3与碱、硼酯化合物的摩尔比为：1:(1.1
‑
2.0):(1.5
‑
2.5)。
[0037]有益效果
[0038]本专利技术提出的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，以双环[1.1.1]戊基羧酸类化合物为原料，历经卤化后，于常规碱及常规溶剂中，与硼酯化合物进行作用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：其中，R＝COOCH3或NH2或COCH3，X＝Cl或Br或I。2.根据权利要求1所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：(1)0～25℃条件下，将羧基化合物1加入到有机溶剂一中，加入氯化试剂及催化剂，室温反应0～4h，反应完全后，直接旋干得到化合物2；(2)0～25℃条件下，将2
‑
巯基吡啶
‑1‑
氧化钠盐加入到有机溶剂二中，加入催化剂、自由基引发剂，以及卤化试剂，回流条件下，滴入化合物2溶于有机溶剂二的溶液；其中，回流4～24h，反应完全，冷却至室温，冲冰水，DCM萃取，有机相用5M的盐酸水溶液洗一次，再用饱和碳酸氢钠洗一次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，有机相拌样过柱得到相应的卤代物；(3)将化合物3加入到有机溶剂三中，加入碱以及硼酯化合物,40～150℃反应8～24h，原料反应完后，冲入冰水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥有机相，有机相拌样过柱得到化合物4。3.如权利要求2所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中通过化合物1制备化合物2的过程中：所述的有机溶剂一为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；所述的氯化试剂包括氯化亚砜、草酰氯、三光气中的一种或多种；所述的催化剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺；所述的化合物1与氯化试剂的摩尔比为1：(1.1
‑
1.6)。4.如权利要求2所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物1与氯化试剂的摩尔比为1：1.2。5.如权利要求2所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王治国，郦荣浩，罗春艳，周永加，
申请(专利权)人：凯美克上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：