【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，尤其是涉及一种2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸的合成方法。
技术介绍
1、卤代硝基苯甲酸类化合物是一类重要的有机化合物,在生命科学、医学、化学等领域中具有广泛的应用。例如，5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸作为关键中间体，在专利cn110963994a中，被用于多取代异吲哚啉类化合物的合成，该异吲哚啉类化合物作为一类结构新颖的crl4crbne3泛素连接酶调节剂，具有更强的抗肿瘤活性和抗肿瘤谱,可以用于制备治疗与crl4crbne3泛素连接酶相关的疾病的药物；5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸同样作为关键中间体，在专利wo2009/112832a1中，被用于三环衍生物的合成，该三环衍生物作为聚腺苷核糖聚合酶(parp)抑制剂，可用于治疗癌症、炎症性疾病、再灌注损伤、缺血性病症、中风、肾衰竭、心血管疾病、心血管疾病以外的血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、逆转录病毒感染、视网膜损伤、皮肤衰老和紫外线诱导的皮肤损伤，以及作为癌症治疗的化学或放射增敏剂；6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸作为关键中间体，在us2022/024941a1中，被用于小分子酰胺化合物的合成，该酰胺化合物作为zeste基因增强子同源物2(ezh2)的抑制剂，可用于预防或治疗ezh2介导的相关疾病，包括肿瘤、骨髓增生性疾病或自身免疫性疾病；6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸同样作为关键中间体，在wo2012/082689a1中，被用于cfms的抑制剂的合成，该抑制剂可用于治疗哺乳动物的纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、
2、鉴于现有技术中，卤代硝基苯甲酸类化合物所展现出的巨大经济潜力，2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸作为该类化合物中的一种，其同样具有较高的经济性；现有技术中，2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸的合成路线暂未见报道，因此，对其合成方法进行进一步研究，不仅有利于该化合物的发展，同时还将有助于卤代硝基苯甲酸类化合物的开发利用。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸的合成方法。本专利技术整个合成过程成本低廉、步骤简短易于操作、反应条件相对温和、安全隐患低、收率理想。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、本专利技术的第一个目的是提供一种2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸的合成方法，所述合成方法的合成路线如下：
4、
5、具体包括如下步骤：
6、(1)化合物1与n-碘代丁二酰亚胺反应，制得化合物2；
7、(2)化合物2与苯基锂、二氧化碳反应，得到化合物3，即所述2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸。
8、在本专利技术的一个实施例中，步骤(1)中，具体反应方法为：
9、在冰盐水浴下，往三氟乙酸中加入浓硫酸，再加入化合物1，保持反应体系温度为0-10℃，搅拌反应0.3-6h，再加入n-碘代丁二酰亚胺，加毕，室温下反应完全，得到含有化合物2的反应液，最后经后处理，制得化合物2。
10、在本专利技术的一个实施例中，所述化合物1与三氟乙酸的质量体积比为1:4-7g/ml；所述化合物1与浓硫酸的质量体积比为1:0.6-1.2g/ml。
11、在本专利技术的一个实施例中，所述化合物1与n-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1-1.5。
12、在本专利技术的一个实施例中，所述后处理的方法为：先将含有化合物2的反应液在水中析出，之后经过过滤、洗涤、干燥，制得所述化合物2。
13、在本专利技术的一个实施例中，步骤(2)中，具体反应方法为：
14、将化合物2溶于有机溶剂中，在-78℃、惰性气体保护下，滴加苯基锂溶液滴加完毕后，保持在-78℃下，搅拌反应0.3-6h，再加入干冰，搅拌反应，制得含有化合物3的反应液，反应液经后处理，制得化合物3，即所述2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸。
15、在本专利技术的一个实施例中，所述惰性气体选自氮气、氩气中的一种或多种。
16、在本专利技术的一个实施例中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种；化合物2与有机溶剂的质量体积比为1:5-40g/ml。
17、在本专利技术的一个实施例中，所述化合物2与苯基锂的摩尔比为1:3-4；所述苯基锂溶液为1.7m的苯基锂四氢呋喃溶液、1.9m的苯基锂二丁醚溶液、1.0m的苯基锂二乙醚溶液溶液中的一种。
18、在本专利技术的一个实施例中，所述干冰用量为化合物2摩尔用量的1.2倍。
19、在本专利技术的一个实施例中，所述后处理的方法为：先在含有化合物3的反应液中加入碱溶液，再用有机溶剂萃取，收集水相，重复萃取1-3次；收集的水相调节至酸性，固体析出后进行过滤、干燥，制得所述化合物3。
20、所述有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸丁酯、氯仿、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种。
21、本专利技术有益的技术效果在于：
22、本专利技术提供的一种2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸的制备方法，以化合物1(1-氟-3-甲基-2-硝基苯)为原料，与n-碘代丁二酰亚胺反应，得到化合物2(1-氟-4-碘-3-甲基-2-硝基苯)，然后化合物2在特定当量的苯基锂、以及二氧化碳作用下，得到化合物3(2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸)。该合成方法在关键步骤中，采用特定当量的苯基锂进行金属化反应，在氟的邻对位生成双有机锂中间体，加入干冰后，在f邻位上进行羧化，得到了更稳定的羧酸化合物，无副产物f对位羧化产物的生成。
23、本专利技术方法最终以简短的步骤，简便的操作，相对温和的反应条件，以高收率得到化合物2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸，为2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸的工艺合成提供了潜在路线，也为f邻位进行羧化的有机反应提供了新的方法策略。
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1.一种2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，具体反应方法为：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物1与三氟乙酸的质量体积比为1:4-7g/mL；所述化合物1与浓硫酸的质量体积比为1:0.6-1.2g/mL。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物1与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1-1.5。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述后处理的方法为：先将含有化合物2的反应液在水中析出，之后经过过滤、洗涤、干燥，制得所述化合物2。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，具体反应方法为：
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种；化合物2与有机溶剂的质量体积比为1:5-40g/mL。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述化合物2与苯基锂的摩尔比为1:
9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述干冰用量为化合物2摩尔用量的1.2倍。
10.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述后处理的方法为：先在含有化合物3的反应液中加入碱溶液，再用有机溶剂萃取，收集水相，重复萃取1-3次；收集的水相调节至酸性，固体析出后进行过滤、干燥，制得所述化合物3；
...【技术特征摘要】
1.一种2-氟-4-甲基-3-硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，具体反应方法为：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物1与三氟乙酸的质量体积比为1:4-7g/ml；所述化合物1与浓硫酸的质量体积比为1:0.6-1.2g/ml。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物1与n-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1-1.5。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述后处理的方法为：先将含有化合物2的反应液在水中析出，之后经过过滤、洗涤、干燥，制得所述化合物2。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，具体反应方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：郦荣浩，王治国，杨龙沛，郭小燕，
申请(专利权)人：凯美克上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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