一种核苷类化合物的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，公开一种核苷类化合物的合成方法，所述核苷类化合物为式I所示化合物及其在药学上可接受盐的合成方法。其中，R1为

【技术实现步骤摘要】
(Cbz
‑
Cl)选择性保护阿糖胞苷4
‑
位氨基，然后直接与氨基酸进行缩合，最后Pd 催化氢化脱保护得到5
’‑
位酯化产物。但是这条路线没有保护核糖上的羟基，因而导致反应复杂，还发生了2
’
位取代产物和3
’
位取代产物，最终导致目标产物收率较低，也不适用于工业化生产。
[0009]综合已经报道的代表性的核苷类化合物5
’‑
位羟基酯化的合成路线，都存在一定的缺点。因此，设计出一条适合工业化生产的路线十分必要。

技术实现思路

[0010]本专利技术目的是提供一种核苷类化合物的反应路线，该工艺技术路线短、环境污染小、工艺操作简单。
[0011]为此，本专利技术提供的技术方案如下：
[0012]一种核苷类化合物(式I)的合成方法，
[0013][0014]其中，R1为
‑
C(＝O)CHR2R3；R2选自C1‑
C
10
烷基、芳烷基；R3选自H、氨基、 C1‑
C
10
烷基；或R2R3形成C3‑
C
10
碳环基；
[0015]包括如下步骤：
[0016]1)化合物(GS
‑
441524)在2,2
‑
二甲氧基丙烷与脱水剂存在下选择性保护羟基获得式II所示化合物；
[0017][0018]2)式II所示化合物与有机羧酸选择性地与5
’‑
位羟基缩合成酯(式III)；
[0019][0020]3)式III所示化合物脱去缩酮保护获得核苷类化合物(式I)。
[0021]在一些实施例中，步骤1所述的脱水剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或浓硫酸。在一些实施例中，所述脱水剂为浓硫酸，且所述选择性保护羟基是在约35摄氏度至回流条件下进行，优选在约40摄氏度至约50摄氏度下进行，更优选45摄氏度下进行。在一些实施例中，步骤1所述的脱水剂为对甲苯磺酸、甲磺酸，所述选择性保护羟基是在回流甲苯中进行。
[0022]在一些实施例中，步骤1后处理先用少量乙酸乙酯溶解，再将溶液倒入到不良溶剂中搅拌，不良溶剂包括石油醚、正己烷、正庚烷等。
[0023]在一些实施例中，步骤2所述有机酸为R为HO
‑
C(＝O)CHR2R3；R2选自C1‑
C
10
烷基、芳
烷基；R3选自H、氨基、C1‑
C
10
烷基；或R2R3形成C3‑
C
10
碳环基。
[0024]在一些实施例中，步骤2所述缩合反应在DCC/DMAP或EDCI/HOBt存在下进行，优选DCC/DMAP体系进行反应。
[0025]在一些实施例中，步骤2所述缩合反应控制温度在5
‑
10℃下，将DCC滴加到反应体系中。
[0026]在一些实施例中，所述R2选自C1‑
C8烷基、芳甲基；R3选自H、氨基、C1‑
C6烷基；或R2R3形成C3‑
C7碳环基。
[0027]在一些实施例中，所述R2选自C1‑
C8烷基，R3选自H。
[0028]在一些实施例中，所述C1‑
C8烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基等。
[0029]在一些实施例中，如权利要求1所述的合成方法，步骤3所述脱保护所用的酸包括浓盐酸、6N盐酸、3N盐酸、甲酸、98％甲酸、80％甲酸、乙酸、90％乙酸、 TFA、95％TFA、PPTS、甲磺酸、对甲苯磺酸一水合物等，优选6N盐酸。
[0030]在一些实施例中，如权利要求1所述的合成方法，步骤3在
‑
10摄氏度到室温条件下反应。
[0031]在一些实施例中，所述核苷类化合物(式I)为以下化合物：
[0032][0033]为了方便说明，以异丁酸酯前药的合成为例，中间体和产物的结构编号如下：
[0034][0035]在一些实施例中，步骤1)反应3
‑
8h后，后处理用碳酸氢钠调pH7
‑
8，减压蒸馏回收
丙酮，向剩余物中加入乙酸乙酯，乙酸乙酯水洗，干燥，抽滤蒸干。
[0036]在一些实施例中，上述的一种核苷类化合物的合成方法，步骤1)反应3
‑
8h 后，还包括蒸除去乙酸乙酯后的剩余物缓慢加入到产物的不良溶剂中，快速搅拌，缓慢析出固体，抽滤，用不良溶剂淋洗滤饼，干燥得到白色固体中间体II。
[0037]在一些实施例中，所述的合成方法，步骤2)HPLC监测反应原料消耗完全后，于冰浴下加入酸将未反应完全的DCC转化为DCU，搅拌10分钟后直接抽滤，滤液分层，分出有机层，有机层分别用酸洗、碱洗、水洗、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干产物直接用于下一步反应；所用的酸为20％柠檬酸、氯化铵、1N盐酸中的一种，所用的碱为饱和碳酸氢钠溶液、饱和碳酸钠溶液、氨水中的一种或几种。进一步的对反应过程各物质含量进行检测，来确定具体的反应时间，结果如下：
[0038][0039]从表中结果可知，在反应3.5小时后，原料基本消耗完毕，且有少量双酰化副产物IMP01开始生成。因此，反应时间优选3.5～4h。
[0040]在一些实施例中，步骤3)中所述脱去缩酮保护在酸存在下进行，所述的酸为浓盐酸、6N盐酸、3N盐酸、甲酸、98％甲酸、80％甲酸、乙酸、90％乙酸、TFA、 95％TFA、PPTS、甲磺酸、对甲苯磺酸一水合物，综合考虑物料价格和后处理因素，优选6N盐酸，该反应选用的溶剂选自1
‑
6个碳的醇类溶剂、醚性溶剂，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，或这些溶剂的不同组合；所述的醚性溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,2
‑
二甲氧基乙烷、1,4
‑
二氧六环或这些溶剂的不同组合，优选四氢呋喃。反应温度为
‑
20～25℃，优选0℃。
[0041]在一些实施例中，所述的合成方法，其中步骤3)HPLC监测反应完全后，用碳酸氢钠调pH7
‑
8，加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层分别用水、饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，抽滤蒸干回收溶剂，得粗品。进一步的对反应过程各物质含量进行检测，来确定具体的反应时间，结果如下：
[0042][0043]从表中可以看出，6N HCl脱保护的最佳反应时间为9h左右。
[0044]在一些实施例中，所述的合成方法，其中步骤3)采用柱层析的方法，以二氯甲烷、甲醇为洗脱剂，可以获得较纯的式(I)所示化合物，其HPLC纯度为90％以上，优选95％以上，更优选97％以上。
[0045]本专利技术的是提供一种核苷类化合物的反应路线，该工艺技术路线短、环境污染小、工艺操作简单。
[0046]为了实现本专利技术目本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种核苷类化合物(式I)的合成方法，其中，R1为
‑
C(＝O)CHR2R
3；
R2选自C1‑
C
10
烷基、芳烷基；R3选自H、氨基、C1‑
C
10
烷基；或R2R3形成C3‑
C
10
碳环基；包括如下步骤：1)化合物(GS
‑
441524)在2,2
‑
二甲氧基丙烷与脱水剂存在下选择性保护羟基获得式II所示化合物；2)式II所示化合物与有机酸选择性地与5
’‑
位羟基缩合成酯(式III)；3)式III所示化合物脱去缩酮保护获得核苷类化合物(式I)。2.如权利要求1所述的合成方法，步骤1所述的脱水剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或浓硫酸或所述脱水剂为浓硫酸，且所述选择性保护羟基是在约35摄氏度至回流条件下进行；或步骤1所述的脱水剂为对甲苯磺酸、甲磺酸，且所述选择性保护羟基是在回流甲苯中进行。3.如权利要求1所述的合成方法，步骤1后处理先用少量乙酸乙酯溶解，再将溶液倒入到不良溶剂中搅拌，不良溶剂包括石油醚、正己烷、正庚烷等。4.如权利要求1所述的合成方法，步骤2所述有机酸为HO
‑
C(＝O)CHR2R3；其...

【专利技术属性】
技术研发人员：李迎君，周启璠，杨彧鉴，李官官，张绪穆，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：