一种用于治疗肺动脉高压的复方长效递药系统及其制备技术方案

本发明专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种类共晶体的药物长效系统及其制备方法。所述类共晶体如通过将他克莫司与曲前列尼尔通过反溶剂沉淀法制备获得，该类共晶体可以通过不同制备方法获得不同粒径大小，并且冷冻干燥后可以在室温下保持长时间稳定，给药后能保持长时间释放的长效共递送系统。与现有的缓释递送相比，所制备的类共晶体能够同时递送两种药物，不含其它辅料，不需要手术或静注的侵入手段，具有很高的安全性与高效性。具有很高的安全性与高效性。具有很高的安全性与高效性。

A compound long-acting drug delivery system for the treatment of pulmonary hypertension and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗肺动脉高压的复方长效递药系统及其制备


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种类共晶体长效系统的制备与应用。

技术介绍

[0002]肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是环境、遗传等多种因素引起肺动脉阻力进行性增高、肺血管重塑、右室肥厚，并最终引起右心衰竭甚至死亡的一种恶性心血管疾病。近年来临床上生存期有所延长，但仍无法治愈。现阶段批准的治疗策略中，主要是靶向内皮功能的三个重要通路：前列环素途径，一氧化氮(NO)途径和内皮素途径。近年来，PAH的治疗进展并不在于新通路的发现，而是新的联合治疗策略开发。在临床上，单独或组合使用PAH靶向疗法可改善功能能力和血液动力学，并减少住院次数。但是，这些血管扩张剂并未针对PAH发病机理的关键特征，也未显示出可降低死亡率的指标，该指标在5年时仍约为50％。PAH病程的开始和进展与内皮功能失调有着密切关系。内皮功能失调在肺部血管重塑中表现为抗凝和修复功能受损，促进血管收缩，细胞因子和粘附分子的释放增加等。现在已经非常清楚异常的BMPR2信号会损坏内皮屏障功能，促进细胞增殖的加速，同时可能通过增强PAEC对细胞凋亡的敏感性来促进疾病的发生。以此为依据，本专利技术提出将扩张肺动脉血管的前列环素类药物曲前列尼尔和逆转内皮功能失调的他克莫司两种药物联合递送，达到标本兼治的治疗效果。同时，曲前列尼尔的靶蛋白IP受体在PAH的炎症环境下会显著下调，而他克莫司作为抗炎药物，可以显著提升IP受体的表达，从而起到协同治疗的目的。<br/>[0003]同时，PAH作为一种慢性进展性疾病，长效给药能有效提高患者依从性。同时，针对包含他克莫司和曲前列尼尔在内的许多药物，都存在半衰期短和疏水性差的问题。现阶段的长效给药策略存在一些明显的缺点：静脉滴注的患者依从性低，肺部吸入制剂会引起咳嗽和咽喉刺激，皮下渗透泵需要侵入性手术并可能引发炎症。纳米晶是完全由药物组成的固体纳米颗粒，外层由稳定剂覆盖包裹，适合递送疏水性药物。当通过肌内或皮下途径给药时，载有药物的纳米晶显示出数月甚至长达一年的治疗效果。能实现长效治疗效果的原因是纳米晶在注射部位形成储库，疏水性药物从中缓慢释放。但已上市的纳米晶都是一种纳米药物晶体组成，难以解决疾病存在多靶点发病机理的问题。类共晶体可以同时递送两种及以上药物，通过多种药物多靶点治疗，发挥协同作用，从而提高疾病治疗效果。但现阶段类共晶体的应用多用于纳米级领域，存在稳定性差，易沉淀，释放速度快等问题。
[0004]因此本专利技术通过制备类共晶体，通过肌肉注射途径，实现两种药物缓慢稳定有效地释放，实现肺动脉高压的长效治疗。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一在于构建一种稳定并易于制备的类共晶体长效系统。本专利技术使用两种疏水性药物溶于有机相中，通过反溶剂沉淀法形成类共晶体，可以实现两种药物的有效递送。为提高稳定性，使用牛血清白蛋白作为冻干保护剂，冷冻干燥成粉末保存。
中需要7h，游离药物仅需4h。类共晶体中曲前列尼尔的释放结果显示，曲前列尼尔在TTLEs
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1中24h时释放完全，在TTLE
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2和游离药物中仅需要4h。类共晶体中他克莫司在大鼠体内的血液浓度水平结果显示，类共晶体TTLEs
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1中的他克莫司可持续释放14天，浓度明显高于TTLEs
‑
2，相对生物利用度为TTLEs
‑
2的2倍。类共晶体中曲前列尼尔在体内的血液浓度水平结果显示，曲前列尼尔在体内可持续释放14天，浓度明显高于TTLEs
‑
2，TRE
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NPs。TTLEs
‑
1的半衰期为TTLEs
‑
2的10倍，TRE
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NPs的3.5倍。
[0028]体内实验结果显示，与游离药物组相比，类共晶体TTLEs
‑
1可以明显改善PAH引起的右心肥厚。与游离药物组相比，类共晶体TTLEs
‑
1治疗的造模大鼠的平均肺动脉压力明显下降；与造模后的生理盐水组和TRE
‑
NPs相比，类共晶体TTLEs
‑
1可以持续地减轻PAH引起的右心室游离壁肥厚和肺动脉血流速度增快。
[0029]因此，本专利技术通过冻干剂选择，制备工艺选择，获得一种全新的他克莫司
‑
曲前列尼尔类共晶体，其可以在在体内可持续释放14天，半衰期大大延长，并且具有显著的治疗效果。
[0030]有益效果
[0031]制备过程中不使用稳定剂，降低生产成本，提高安全性，通过反溶剂沉淀法同时把他克莫司和曲前列尼尔包裹制成类共晶体。该体系通过优选冻干保护剂种类、冻干保护剂浓度和制备方法，优选出在室温下可稳定储存的处方。同时与小粒径(200纳米级)的类共晶体的体内释放行为相比，本专利技术制备出的微米级类共晶体在体内的缓释效果更显著。与仅有一种药物的微米级晶体相比，类共晶体具有更好的长效治疗效果，体现出类共晶体递送两种药物的优势。该体系制备简单，不涉及复杂的化学合成，载药量高，毒性低，低温和室温储存条件下稳定，可实现两种药物同时缓慢释放，实现慢性疾病的长效治疗。
附图说明
[0032]图1为本专利技术中冻干保护剂分别为牛血清蛋白或变性牛血清蛋白时正置荧光显微镜下类共晶体TTLEs室温下保存14天后的形态图。
[0033]图2为本专利技术中牛血清蛋白含量为0，2，10mg时正置荧光显微镜下类共晶体TTLEs室温下保存14天后的形态图。
[0034]图3为本专利技术中不同制备方法时正置荧光显微镜下类共晶体TTLEs室温下保存14天后的形态图。
[0035]图4为本专利技术中类共晶体TTLEs
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1的SEM图。
[0036]图5为本专利技术中类共晶体TTLEs
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2的粒径分布图。
[0037]图6为本专利技术中类共晶体TTLEs
‑
2的TEM图。
[0038]图7为本专利技术中正置荧光显微镜下纳米晶TRE
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NPs的形态图。
[0039]图8为本专利技术中室温下储存30天后类共晶体TTLEs
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1在正置荧光显微镜下的形态图。
[0040]图9为本专利技术中类共晶体的X射线衍射的结果图。
[0041]图10为本专利技术中类共晶体中他克莫司和曲前列尼尔的体外释放结果图。
[0042]其中A为他克莫司在体外的释放曲线，B为曲前列尼尔在体内的释放曲线。
[0043]图11为本专利技术中类共晶体中他克莫司在大鼠体内的血液浓度水平结果图。
[0044]图12为本专利技术中类共晶体中曲前列尼尔在大鼠体内的血液浓度水平结果图。
[0045]图13为本专利技术中类共晶体治疗的肺动脉高压造模大鼠的右心肥大指数结果图(*表示与造模后的生理盐水组的显著性差异对比，#表示与游离药物组的显著性差异对比)
[0046]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种类共晶体，其特征在于：包括两种疏水性药物或一种疏水药物加一种水溶性药物，及冻干保护剂白蛋白。2.根据权利要求1所述的类共晶体，其特征在于：所述疏水性药物选自他克莫司、环孢素A，曲前列尼尔、依前列醇、伊洛前列素、贝前列素、马西替坦、安倍生坦、伐地那非、匹伐他汀、罗格列酮中的任意一种或两种；水溶性药物选自西地那非、伊马替尼、二氯乙酸盐、西立伐他汀所述的白蛋白为牛血清白蛋白，人血清白蛋白。3.根据权利要求2所述的类共晶体，其特征在于所述疏水性药物为他克莫司和曲前列尼尔，所述的变形蛋白为牛血清白蛋白。4.根据权利要求3所述的类共晶体制备方法，其特征在于：1）疏水性药物他克莫司和曲前列尼尔的质量比为1:1到20:1；2）冻干保护剂牛血清白蛋白与他克莫司的质量比为1:1到5:1；3）该类共晶体大小为0.5
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m。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：1）将他克莫司和曲前列尼尔原料药加入有机试剂中，超声溶解，其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、DMSO或丙酮2）将纯...

【专利技术属性】
技术研发人员：何伟，黄菲菲，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：