活性药物成分的纳米悬浮液在载体上的沉积制造技术

本发明专利技术提供一种制备药物成分(API)的药物组合物的方法，该药物成分被装载在载体上并通过其稳定化。特别地，本发明专利技术涉及在干燥状态的载体上的难溶性纳米微粒API的组合物，其被加工为具有改善的释放曲线和生物利用度的所述API的药物制剂。API的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】活性药物成分的纳米悬浮液在载体上的沉积
[0001]本专利技术提供一种制备难溶性药物成分(API)的药物组合物的方法，该药物组合物被装载在载体上并通过其稳定化。特别地，本专利技术涉及在干燥状态下载体上的纳米微粒API的组合物，其被加工为具有改善的释放曲线和生物利用度的所述API的药物制剂。
[0002]要解决的专利技术问题的背景
[0003]药物溶解度差和生物利用度低仍然是制药行业的一个重要且普遍的问题。原则上，对于活性药物成分(API)的生物利用度，溶解度和溶出速率是基本参数。如果要改善难溶性药物的生物利用度，就必须影响这两个因素。因此，过去在这方面研究了许多不同的药物。
[0004]影响生物利用度的另一个因素在于活性物质吸收到新陈代谢中和因此活性成分转化为体液，借此活性成分可以到达作用部位。取决于活性成分的物理和化学性质，必须以在特别调整的制剂中提供。
[0005]了解活性成分的物理化学特性(溶解度、渗透性、粒度分布、多态性等)是该过程的先决条件，尤其有助于将分子置于生物制药分类系统(BCS)中。在此上下文中，基于脂质的制剂促进属于BCS II类和IV类的许多难溶性候选药物的胃肠道吸收的能力已在已发表的文献中得到充分记录。然而，该技术的知识与其应用所需的专有技术之间仍然存在相当大的差距。[Hauss,David；“Oral lipid
‑
based formulations“；Advanced Drug Delivery Reviews 59(2007)667
–
676]。与此同时，自此综述发表以来，情况并没有发生显著变化，尽管40％的已上市药物属于BCS II和IV类药物，并且这是日益严重的问题，因为高达80％的所有药物开发物质属于这些BCS类别。
[0006]此外，制药行业面临着许多挑战：
[0007]‑
需要更快地开发创新产品，
[0008]‑
需要将自己的产品与竞争对手的产品区分开来，
[0009]‑
增加研发成本，
[0010]‑
由于产生“差溶解度或/和低生物利用度”的物质结构的在开发过程中的高失败率。
[0011]早在100多年前，Noyes and Whitney[A.A.Noyes,W.R.Whitney；“The rate of solution of solid substances in their own solutions”；J.Am.Chem.Soc.,19(1897),pp.930
‑
934]研究了固体在溶剂中的溶出度和溶解度之间的关系，并用数学方程表示了这种关系。后来，溶出速率和溶解度之间的关系通过改进的Noyes
‑
Whitney方程表征[Nernst,W.,1904.“Theorie der Reaktionsgeschwindigkeit in heterogenen Systemen“；Z.Phys.Chem.47,52
–
55.]：
[0012][0013]dQ/dt＝溶出速率
[0014]D＝扩散系数
[0015]h＝扩散层厚度
[0016]C
s
＝溶解度
[0017]C
b
＝本体溶液浓度
[0018]A＝颗粒的表面积
[0019]在这个方程中，除了扩散系数以外，要溶出的活性物质的表面以及溶解度是最重要的变量，通过它们可影响溶出速率。
[0020]最近，已经开发了多种技术并努力改善难溶性BCS II类和IV类药物的生物利用度，这些方法尽管有许多优点，但也有许多缺点。特别地，希望通过仅添加少量添加剂，但优选不添加添加剂来尽可能改善生物利用度。
[0021]现在，回到修改后的Noyes
‑
Whitney方程，用于改善难溶性药物的溶解度的一种方式应该增加难溶性固体活性成分的表面积(A)。这可以通过微粉化或纳米化方法来完成。减小粒度和增加表面积的一种直接可能性是使用研磨工艺。用于此的另一种已知技术是例如在超临界流体存在下的共研磨。
[0022]改善这些难溶性活性物质的溶解度(Cs)的另一种选择是改变活性物质应溶解在其中的液体环境的性质。这可以通过将溶剂与溶解度增强剂(如环糊精)或与由例如油、表面活性剂、助表面活性剂、助溶剂和溶解的药物物质组成的脂质制剂(其正在形成自乳化药物递送系统(SEDDS))混合或通过自微乳化药物递送系统(SMEDDS)(这是一种改进的SEDDS，其在胃肠道的温和搅动下，无需溶出过程即可形成直径小于50nm的细小水包油液滴)来完成。
[0023]另一方面，可以利用的是活性物质经常以各种多晶型形式存在，虽然它们的药效差别不是非常大，但溶解度不同。此外，向易溶盐的转化可以改善在水溶液中的溶解度或活性成分的共晶体的使用。
[0024]另一种改善活性成分生物利用度的方法是通过适当的措施扩大表面积(A)以及改善溶解度(C
s
)。这可以例如通过使用热熔挤出或喷雾干燥技术或介孔二氧化硅制备固体分散体来实现，其中将难溶性活性物质施加到惰性载体上。特别适合作为支持物的是生物相容的多孔无机材料，其以具有合适粒度的相应粉末形式存在。在工业中开发制剂的制药科学家能够利用这三种技术来改变API的物理状态，将难溶性药物从其结晶形式转化为稳定的无定形结构，具有显著增强的溶解度和口服药物吸收。
[0025]喷雾干燥和热熔挤出常用于制造固体分散体和固溶体。这种方法可以追溯到Sekiguchi和Obi，他们首先引入低共熔混合物作为增强溶解度的手段。[Sekiguchi,K.and N.Obi,Man.Chemical&pharmaceutical bulletin,1961.9(11):p.866
‑
872.]。在固体分散体中，API通常以结晶或无定形状态或者在固体和玻璃状溶液的情况下在分子水平上分散或溶出在聚合物基质中，产生所谓的无定形固体分散体(ASD))。[Dhirendra,K.等人,Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences,2009.22(2):p.234
‑
246][0026]如上所述，理论上难溶性活性成分的溶解度可以通过扩大表面积(A)和最小化药物物质的粒径来改善。研磨药物化合物以实现更小粒径的微粉化方法已得到很好的建立。这些方法的详细概述在EP 1 401 401 B1(ELAN Pharma Int.Ltd.[IE])中给出。在该文献中，公开了一种方法，该方法包括使用小型研磨机将难溶性化合物的粒度减小到约1μm或更小。在该过程中产生的产品是纳米颗粒模型物质的分散体，其包含一种或多种表面稳定剂，其被吸附到化合物的表面上。粒度的减小导致化合物的溶解度和/或分散性增加。因此，生
产相应纳米材料的最重要和最普遍的方法是所谓的纳米研磨法，该方法可以使用粘度增强剂进行，并且只有添加本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备药物组合物的方法，其特征在于以下步骤a)将活性成分悬浮在溶剂或溶剂混合物中，b)将制备的悬浮液在低于0℃的温度下研磨至活性成分的平均粒径小于200nm，优选在60至160nm的范围内，c)将所得悬浮液与载体材料混合，和d)除去溶剂并将活性成分吸附在载体上。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性成分是物质类别BCSII或IV类的难溶性和/或低生物利用性成分。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性成分选自酸性或碱性试剂。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，所述活性成分悬浮在水中。5.根据权利要求1至4中任一项或多项所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，通过添加至少一种选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)和二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)的稳定剂来稳定悬浮液。6.根据权利要求1至5中任一项或多项所述的方法，其特征在于，在步骤d)中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：