一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法，在该方法中引入“退火”工艺，能有效降低冻干过程中产生的杂质，特别对杂质脱酰胺西曲瑞克和乙酰化西曲瑞克，使其含量控制在较低的水平，另外通过该方法制备的药物组合物具有良好的稳定性。法制备的药物组合物具有良好的稳定性。法制备的药物组合物具有良好的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种降低醋酸西曲瑞克冻干制剂中杂质脱酰胺西曲瑞克和乙酰化西曲瑞克的冻干工艺。

技术介绍

[0002]西曲瑞克是一种GNRH拮抗剂，可用于进行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，进而进行采卵和辅助生殖技术治疗，该药物在辅助生殖技术临床上具有很好的应用前景。
[0003]西曲瑞克是一种合成的十肽，该肽带有五个非天然D
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氨基酸以增强活性和对蛋白水解酶的抵抗力，已上市产品为注射用醋酸西曲瑞克，是一种无菌冻干制剂。
[0004]目前关于醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法有以下公开内容：CN1112019A中公开一种西曲瑞克冻干品及其制备方法，其工艺步骤为：计算量西曲瑞克溶解于30％(V/V)醋酸溶液中，并转移至总体积1/2的注射用水中，加入计算量甘露醇，用注射用水稀释至含醋酸3％的料液，采用0.2μm滤膜过滤并分装至适宜注射剂瓶中，把含有料液的半加塞注射剂瓶转移至冷冻干燥机中，于
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40℃板温下冷冻，按板温
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40℃升到40℃的干燥程序进行干燥；该技术中加入30％醋酸溶解原料药解决了原料在水中难溶解问题，避免了料液形成凝胶，同时解决了过滤困难和含量损失问题,但该冻干工艺中的干燥温度升到40℃，由于该高温容易导致制剂中杂质的产生，因此不能得到很稳定的样品。
[0005]US20050124546A1公开的冻干工艺为：首先在
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40℃板温下冷冻，然后按板温
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40℃升到20℃的干燥程序进行干燥；虽然该程序中采用了20℃的干燥温度能避免干燥过程中样品接触高温带来的不利影响，但也易造成样品中水分不易除去的问题，样品中水分的增加使得水分和西曲瑞克发生反应生成脱酰胺西曲瑞克杂质(D
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21739)。
[0006]另外CN102423484A中也公开了通过改变降温程序，得到了稳定的西曲瑞克组合物冻干样品。然而本申请人经过重复试验发现该冻干工艺制备的产品在40℃/75％RH加速条件下均易产生杂质脱酰胺西曲瑞克杂质(D
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21739)和乙酰化西曲瑞克(D
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64308)，且其含量高。
[0007]因此本申请期望开发出一种更加稳定的醋酸西曲瑞克组合物冻干制剂的制备方法，克服现有技术存在的缺陷。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法，本专利技术的技术方案如下：
[0009]本专利技术提供了一种醋酸西曲瑞克冻干制剂，该冻干制剂由活性成分醋酸西曲瑞克、有机溶剂、赋形剂和水组成；其中，活性成分醋酸西曲瑞克，可以是西曲瑞克、含有一分子醋酸的西曲瑞克和含二分子醋酸的西曲瑞克；有机溶剂为30％醋酸溶液。
[0010]本专利技术提供的醋酸西曲瑞克制剂的制备方法如下：
[0011]精密称取醋酸西曲瑞克置烧杯中，加入30％醋酸溶液溶解，加入甘露醇溶解，并用
注射用水配制到处方量，摇匀，即得料液；立即在无菌条件下把料液用0.2液溶滤膜过滤分装至已清洗的无色2ml注射瓶中并塞上无菌冷冻干燥塞，装量为1.0ml(1.021g)。
[0012]将所分装药液进行冻干，冻干过程包括以下4个步骤：
[0013]1)冻结阶段；
[0014]2)退火阶段，以≤2.0℃/min将板层温度升温至
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25℃～
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10℃，保温≥20min；继续以≤2.0℃/min将板层温度降温至
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40℃～
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45℃，保温≥20min；
[0015]3)升华阶段；
[0016]4)干燥阶段；
[0017]上述冻结阶段可为一步冻结法或三步冻结法。
[0018]其中一步冻结法为将板温以≤3.5℃/min降温至
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35℃～
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45℃，并保温≥1h。
[0019]而三步冻结法为将板温以≤3.5℃/min降温至
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10℃～5℃，保温5min～20min；然后以≤3.5℃/min将板层温度降至
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30℃～
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40℃，保温≥2h；最后以≤3.5℃/min将板层温度降至
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40℃～
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45℃，并保温<1h。
[0020]上述退火阶段过程为：以1.0～2.0℃/min将板层温度升温至
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10℃～
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20℃，保温0.5h～1h；继续以1.0～2.0℃/min将板层温度降温至
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40℃～
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45℃，保温0.5h～1h；优选的，以1.0℃/min将板层温度升温至
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20℃，保温1h；以继续1℃/min将板层温度降温至
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45℃，保温1h。
[0021]上述升华阶段的压力为13.3～20Pa，以0.5～1.0℃/min将板层温度升温至
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20℃～
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5℃，保温8h～15h；优选的，压力为15～20Pa，以0.8～1.0℃/min将板层温度升温至
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20℃～
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10℃，保温10h～12h；最优选的，压力为20Pa，以1.0℃/min将板层温度升温至
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20℃，保温10h。
[0022]上述干燥阶段为：以1.0～2.0℃/min将板层温度升温至15℃～25℃，保温5h～10h；优选的，以1.0～1.5℃/min将板层温度升温至15℃～20℃，保温8h～10h；更优选的，以1.0℃/min将板层温度升温至20℃，保温8h。
[0023]优选的，一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法，其冻干过程包括以下4个步骤：
[0024]1)冻结阶段，
[0025]板温以1.0～2.0℃/min降温至
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5℃～5℃，保温10min～15min,继续以1.0～2.0℃/min将板层温度降至
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35℃～
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40℃，并保温2h～3h，继续以1.0～2.0℃/min将板层温度降至
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40℃～
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45℃，并保温0.5h～0.8h；
[0026]2)退火阶段，以1.0～2.0℃/min将板层温度升温至
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20℃～
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10℃，保温0.5h～1h；继续以1.0～2.0℃/min将板层温度降温至
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40℃～
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45℃，保温0.5h～1h；
[0027]3)升华阶段：压力为15～20Pa，以0.8～1.0℃/min将板层温度升温至
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20℃～
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10℃，保温10h～12h；
[0028]4)干燥阶段：以1.0～1.5℃/min将板层温度升温至1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种醋酸西曲克冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述冻干方法包括以下4个步骤：1)冻结阶段；2)退火阶段，以≤2.0℃/min将板层温度升温至
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25℃～
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10℃，保温≥20min；继续以≤2.0℃/min将板层温度降温至
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40℃～
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45℃，保温≥20min；3)升华阶段；4)干燥阶段；所述醋酸西曲瑞克冻干制剂包含甘露醇、西曲瑞克和有机溶剂，将上述组分混合制备的药液过滤分装至注射剂瓶，装入冻干机冻干。2.根据权利要求1所述的一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述冻结阶段可为一步冻结法或三步冻结法。3.根据权利要求2所述的一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述一步冻结法为将板温以≤3.5℃/min降温至
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35℃～
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45℃，并保温≥1h。4.根据权利要求2所述的一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述的三步冻结法为将板温以≤3.5℃/min降温至
‑
10℃～5℃，保温5min～20min；然后以≤3.5℃/min将板层温度降至
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30℃～
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40℃，保温≥2h；最后以≤3.5℃/min将板层温度降至
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40℃～
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45℃，并保温<1h。5.根据权利要求1所述的一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述退火阶段，以1.0～2.0℃/min将板层温度升温至
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20℃～
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10℃，保温0.5h～1h；继续以1.0～2.0℃/min将板层温度降温至
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40℃～
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45℃，保温0.5h～1h；优选的，以1.0℃/min将板层温度升温至
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20℃，保温1h；继续以1℃/min将板层温度降温至
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45℃，保温1h。6.根据权利要求1所述的一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述升华阶段的压力为13.3～20Pa，以0.5～1.0℃/min将板层温度升温至
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20℃～
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5℃，保温8h～15h；优选的，压力为15～20Pa，以0.8～1.0℃/min将板层温度升温至
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20℃～
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10℃，保温10h～12h；最优选的，压力为20Pa，以1.0℃/min将板层温度升温至
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20℃，保温10h。7.根据权利要求1所述的一种醋酸西曲瑞克冻干制剂的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李明亮，黄河青，孙彦华，杨清敏，徐先艳，张明会，李延志，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：