白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂技术领域，尤其涉及白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法。本发明专利技术提供的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法，包括：将人血白蛋白与水混合，60～70℃加热3～10min，制得水相；将紫杉醇与有机溶剂混合，制得有机相；将有机相与水相混合，经分散或乳化后，进行过滤、冻干制得白蛋白结合型紫杉醇纳米粒。该方法大幅缩短工艺路线，降低生产成本，提高生产效率，而产品质量仍能得到保证。而产品质量仍能得到保证。

【技术实现步骤摘要】
白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法。

技术介绍

[0002]白蛋白结合型药物纳米颗粒组合物已被研发作为药物递送系统，用于递送疏水性药物，如紫杉醇(paclitaxel)。白蛋白结合型药物纳米颗粒组合物药物递送系统通过白蛋白结合紫杉醇的形式大幅提高了紫杉醇的溶解度，避免使用有毒溶媒，从而消除了有毒溶媒的相关副作用提高了安全性。
[0003]美国赛尔基因公司研制的为首个上市的白蛋白结合型紫杉醇纳米颗粒混悬型注射剂，于2005年获得美国FDA批准上市，目前已经批准适应症有：用于治疗转移性乳腺癌，非小细胞性肺癌，并在大量的临床试验中显示出治疗难治疗癌症如胰腺癌、黑色素瘤的效果。
[0004]目前已上市的白蛋白结合型纳米颗粒药物的制备方法通常是非常复杂的，例如：
[0005]采用溶剂乳化蒸发法制备，工艺中采用蒸发器来除去乳化均质后的中间体中的有机溶剂以得到相对稳定的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒混悬液中间体，其工艺步骤主要为：紫杉醇溶液(油相)配制和白蛋白溶液(水相)配制
→
油水相混合剪切乳化
→
均质机高压均质
→
蒸发器除去有机溶剂
→
过滤
→
灌装
→
冻干，至少包含7步主要工艺步骤；采用的主要工艺设备和关键耗材有：高剪切乳化机、均质机、蒸发器、冻干机等至少4种关键工艺设备；
[0006]欧洲上市的白蛋白结合型纳米颗粒药物采用溶剂乳化蒸发法制备，工艺中采用蒸发器来除去乳化均质后的中间体中的有机溶剂以得到相对稳定的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒混悬液中间体，其工艺步骤主要为：紫杉醇溶液(油相)配制和白蛋白溶液(水相)配制
→
油水相混合剪切乳化
→
均质机高压均质
→
蒸发器除去有机溶剂
→
超滤
→
补加因超滤损失的蛋白稳定剂等小分子物质
→
过滤
→
灌装
→
冻干，至少包含9步主要工艺步骤，采用的主要工艺设备和关键耗材有：高剪切乳化机、均质机、蒸发器、超滤设备、冻干机等至少5种关键工艺设备；
[0007]胡一桥等采用蛋白变性剂(有机溶剂，如乙醇)在高温下降药物活性成分加入，使得蛋白展开与在折叠或自组装，把药物活性成分包入蛋白形成纳米粒；工艺中采用超滤的方法除去有机溶剂以得到相对稳定的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒混悬液中间体，该工艺步骤主要包含：紫杉醇溶液(油相)配制和白蛋白溶液(水相)配制
→
油水相混合剪切混合
→
超滤除去有机溶剂
→
补加因超滤损失的蛋白稳定剂等小分子物质
→
过滤
→
灌装
→
冻干，至少包含7步主要工艺步骤，采用的主要工艺设备和关键耗材有：高剪切乳化机、均质机、超滤设备、冻干机至少4种关键工艺设备。
[0008]可见，上述方案在制备白蛋白结合型紫杉醇纳米粒过程中，涉及到了大量的大型设备，并且，工艺步骤大多非常复杂。在不改变白蛋白结合型紫杉醇纳米粒品质的前提下，
如何简化制备工艺、避免大型设备的使用，仍是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供工艺简单的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法。
[0010]本专利技术提供的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法，包括：
[0011]将人血白蛋白与水混合，60～70℃加热3～10min，制得水相；
[0012]将紫杉醇与有机溶剂混合，制得有机相；
[0013]将有机相与水相混合，5000～6000rpm分散后，进行过滤、冻干制得白蛋白结合型紫杉醇纳米粒；
[0014]所述有机溶剂为乙腈和无水乙醇。
[0015]本专利技术提供的方法简化的制备工艺，将水相和有机相混合后，仅经过分散或乳化的步骤就可以形成含纳米粒的药液，将传统工艺中复杂的工艺步骤缩短为水相、有机相配制
→
分散
→
过滤
→
冻干。其中，各步骤的参数经过优化，相对于其他参数而言，本申请的参数下制得的该药液性质稳定，纳米粒的粒径较小且均匀。
[0016]本专利技术中，所述人血白蛋白与水的体积比为400：1600；所述紫杉醇与有机溶剂的质量
‑
体积比为12g：100mL；所述紫杉醇与人血白蛋白的质量
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体积比为12g：400mL。
[0017]在该实施例中，所述有机溶剂中，乙腈和乙醇的体积比为9:1。
[0018]在该实施例中，所述人血白蛋白与水混合后，68℃保温3min，具体的，该步骤包括：取58℃的人血白蛋白加入70℃的水中，然后68℃保温3min。
[0019]本专利技术中一些实施例中，有机相与水相混合后进行分散，具体包括：
[0020]分散剂开启转速6000rpm，依次加入水相和有机相；
[0021]水相和有机相加入完全后停止分散，出料口冷却药液温度至0～25℃，收集药液；
[0022]加入有机相的流速为250ml/min；加入水相的流速为6L/min。
[0023]在本专利技术中，所述药液经过滤后进行冷冻干燥；所述冷冻干燥的程序包括：
[0024][0025][0026]本专利技术通过特定的蒸发程序(真空度、温度与时间的组合)，在冷冻干燥之前将白蛋白结合型紫杉醇纳米颗粒注射剂中间体中的有机溶剂降低至不影响产品质量的水平，再进行冷冻干燥。在本专利技术的冻干条件下，皆可以获得良好的冻干效果，冻干后纳米粒性质稳定，且溶剂残留量较低。而冻干条件不当，会导致复溶后纳米粒不能很好的悬浮，产生分层现象。
[0027]本专利技术所述方法制备的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒。
[0028]本专利技术所述方法制备的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
[0029]一种治疗肿瘤的药物，其为含有本专利技术所述白蛋白结合型紫杉醇纳米粒以及药学上可接受的辅料。
[0030]一种治疗肿瘤的方法，其为给予本专利技术所述的药物。
[0031]本专利技术中，所述肿瘤选自膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌和/或甲状腺癌。
[0032]本专利技术中，所述药物的剂型为片剂、丸剂、口服液剂、胶囊剂、糖浆剂、滴丸剂或颗粒剂。其中，药学上可接受的辅料为水果粉、食用香精、甜味剂、酸味剂、填充剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、食用色素、稀释剂、乳化剂、崩解剂或增塑剂中的一种或两者以上的混合物。
[0033]本专利技术提供的白蛋白结合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法，其特征在于，包括：将人血白蛋白与水混合，60～70℃加热3～10min，制得水相；将紫杉醇与有机溶剂混合，制得有机相；将有机相与水相混合，5000～6000rpm分散后，进行过滤、冻干制得白蛋白结合型紫杉醇纳米粒；所述有机溶剂为乙腈和无水乙醇。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述人血白蛋白与水的体积比为400：1600；所述紫杉醇与有机溶剂的质量
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体积比为12g：100mL；所述紫杉醇与人血白蛋白的质量
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体积比为12g：400mL。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂中，乙腈和乙醇的体积比为9:1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，有机相与水相混合后进行分散，...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛祥军，胡和平，王云雁，丁兆，
申请(专利权)人：四川汇宇海玥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：