一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产方法技术

本发明专利技术公开了一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产方法，包括以下步骤：（1）将醋酸曲普瑞林溶解于水配成内水相；将可降解性聚合物溶解于有机溶剂配成油相；（2）将内水相和油相预混合后在线剪切形成初乳；（3）将初乳和含有表面活性剂的外水相在线剪切形成复乳；（4）对复乳进行液中干燥；（5）收集液中干燥后的制剂，清洗，加冻干保护剂，冷冻干燥得曲普瑞林缓释制剂。本发明专利技术可线性放大、连续化生产、适合亲水性药物制剂的生产技术，大幅节省产业化生产时间，特别适合于工业化放大生产。特别适合于工业化放大生产。特别适合于工业化放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产方法


[0001]本专利技术涉及曲普瑞林缓释制剂生产
，特别涉及一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产方法。

技术介绍

[0002]曲普瑞林是一种人工合成的十肽，其在天然促黄体生成激素释放激素（LHRH）基础上采用D
‑
trp取代第六位Gly，获得生物活性更强的LHRH类似物（LHRHa）。曲普瑞林功效因给药方式和剂量的不同具体表现为正向促进和反向抑制，当以生理脉冲频率短期、小剂量给药时，对垂体
‑
性腺轴起到促进作用，临床上可用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延后等症状，而以非生理频率长期、大剂量给药时，则对垂体
‑
性腺轴起到抑制作用，导致性腺分泌激素能力下降，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症及青春期性早熟。
[0003]最早开发上市的曲普瑞林缓释制剂有Diphereline
®
（达菲林）和Decapeptyl
ꢀ®
（达必佳），分别由法国Ipsen（益普生）和德国Ferring GmbH（辉凌）同期开发，于1986年首次问市。其活性成分均为曲普瑞林醋酸盐，每支含3.75mg曲普瑞林，包埋于生物可降解性聚合物中。该长效制剂作用周期为1个月，其优良的缓释性能，极大延长曲普瑞林在人体内半衰期，显著改善治疗效果，提高患者顺应性。曲普瑞林1个月制剂在市场获得巨大成功，以曲普瑞林双羟萘酸盐为活性成分的3个月（11.25mg）、6个月（22.5mg）更长效的剂型也相继被开发上市。
[0004]市售曲普瑞林1个月制剂是以丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）5050（Mw40000~60000）作为缓释辅料，采用复凝聚法（相分离法）制备，具体为将具有一定粒度分布曲普瑞林醋酸盐粉末和聚合物共同溶解分散在有机溶剂（二氯甲烷）中，加入与聚合物不互溶的凝聚剂（硅油），引发相分离，形成制剂胚囊，最后加入硬化剂（正庚烷）萃取上述溶剂，加速聚合物沉淀，从而形成制剂，清洗、真空干燥后再以
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Co辐照灭菌获得无菌制剂。复凝聚法制备亲水性药物制剂包封率高、收率也高，缺点也很显著，粒度分布宽、溶剂残留高、环境压力大、成本高、批量小，以市售曲普瑞林配方比计算：单位体积（L）溶剂与制剂质量（g）产出比约为1
‰
（1g/L），2千支生产规模需要340L溶剂（450L凝聚罐），而2万支生产规模则需要3400L溶剂（4500L）凝聚罐。生产批量扩增至上万支很显然是不现实的，仅能通过建新线的方式进行扩产。
[0005]目前，醋酸曲普瑞林制剂的常见制备方法还包括复乳法（丽珠医药CN105169366B、山东绿叶CN104010629B、北京博恩特CN104523605A），热熔挤出法（长春金赛CN102048699B、上海苏豪逸明CN105267153A），通过这些工艺仅解决有醋酸曲普瑞林制剂突释作用，制剂初始释放量小，载药量小药效时间短等诸如此类的问题，工艺批量小成本高。由于当前生产方法放大效应显著，产品性质变化较大，因此极大的限制了放大生产。FDA也大力鼓励热熔挤出（HME）这种连续生产工艺，其诸多优点（连续生产、步骤少、无溶剂）更多是应用于提高难
溶药物溶出度，采用HME技术包封多肽类药物。但是挤出时高温及最终的辐照灭菌将不可避免的增加多肽有关物质（CN102048699B, ＜5%），其次昂贵的API用量很大，即产品开发阶段即需大型设备以避免放大风险，难以在生产设备上生产少量样品。
[0006]根据现有研究，对于如何实现连续性制备（复乳剪切），均通过将釜内剪切种种弊端（批量改变带来核心设备的频繁更换、料液体积改变、料液高径比改变、剪切头与罐体直径比改变、剪切头内部构造改变、剪切头定转子间隙改变、剪切头线速度改变）改为管线式剪切，虽然增加了连续式生产的可能性，但仍不能解决复乳技术放大时由批量放大带来的各个工艺环节时间的延长所带来的负效应，如：复乳剪切时间延长后初乳稳定性改变的问题、料液体积增大后液中干燥过程中如何短时间内去除大量溶剂，防止药物分布发生改变，直接影响到制剂释放行为学。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产方法，可线性放大、连续化生产、适合亲水性药物制剂的生产技术，大幅节省产业化生产时间，特别适合于工业化放大生产。
[0008]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产方法，包括以下步骤：（1）将醋酸曲普瑞林溶解于水配成内水相；将可降解性聚合物溶解于有机溶剂配成油相；（2）将内水相和油相预混合后在线剪切形成初乳；（3）将初乳和含有表面活性剂的外水相在线剪切形成复乳；（4）对复乳进行液中干燥，液中干燥具体为：初步除溶剂：复乳在多个干燥罐内依次连续转移，溶剂初步去除后进行连续收集；重复除溶剂：将收集的上一次除溶剂后的复乳与外水相混合后重新进入初步除溶剂的干燥罐内重复初步除溶剂的操作；（5）收集液中干燥后的制剂，清洗，加冻干保护剂，冷冻干燥得曲普瑞林缓释制剂。
[0009]本专利技术团队基于复乳法包封亲水性药物制剂的研究，针对复乳法在放大过程中产品发生变化的工艺环节，提出了新的技术手段，显著缩小批量变化带来的制剂行为学差异，开发了一种真正意义上的可线性放大、连续化生产、适合亲水性药物制剂的生产技术，大幅节省产业化生产时间，特别适合于工业化放大生产。进一步的，本专利技术的生产工艺还解决了生产批量显著改变所带来的问题，即可放大生产批量，又可在生产线上实现试验开发阶段乃至试生产阶段少量样品的生产工艺调控，简单易行，且稳定可控，极大的节约了调控的时间和成本。
[0010]本专利技术研究人员针对复乳法放大过程中产品发生变化的工艺环节，如初乳剪切后稳定性、复乳剪切、液中干燥等环节进行线性放大设计，通过获取不同批量制剂的中间体及制剂成品，收集数据，进行各项指标对比，已验证当前技术方案具有可行性，能够实现不同批量、不同设备间的放大或缩小的衔接。
[0011]可降解性聚合物是指具有可生物降解性的聚合物，具体的，可以为聚乳酸（PLA）、聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸乙醇酸共聚物（PLGA），均包含在本
专利技术的范围内。并在本专利技术中，常规优选可降解性聚合物是聚乙交酯丙交酯共聚物（PLGA），更优选所述聚乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）中包括50~85%乳酸单元和15~50%羟基乙酸单元，更优选所述聚乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）中包括70~75%乳酸单元和25~30%羟基乙酸单元，更优选所述聚乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）中包括75%乳酸单元和25%羟基乙酸单元，更进一步的，常规优选所述可降解性聚合物为PLGA7525。
[0012]作为优选，步骤（1）中，内水相由醋酸曲普瑞林和水组成，其浓度为50
‑
60wt%；油相由可降解性聚合物和有机溶剂组成，其浓度为30
‑
40wt%。
[0013]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将醋酸曲普瑞林溶解于水配成内水相；将可降解性聚合物溶解于有机溶剂配成油相；（2）将内水相和油相预混合后在线剪切形成初乳；（3）将初乳和含有表面活性剂的外水相在线剪切形成复乳；（4）对复乳进行液中干燥，液中干燥具体为：初步除溶剂：复乳在多个干燥罐内依次连续转移，溶剂初步去除后进行连续收集；重复除溶剂：将收集的上一次除溶剂后的复乳与外水相混合后重新进入初步除溶剂的干燥罐内重复初步除溶剂的操作；（5）收集液中干燥后的制剂，清洗，加冻干保护剂，冷冻干燥得曲普瑞林缓释制剂。2.根据权利要求1所述的连续化生产方法，其特征在于，步骤（1）中，内水相由醋酸曲普瑞林和水组成，其浓度为50
‑
60wt%；油相由可降解性聚合物和有机溶剂组成，其浓度为30
‑
40wt%。3.根据权利要求1或2所述的连续化生产方法，其特征在于，步骤（1）中，所述可降解性聚合物为PLGA7525；PLGA7525重均分子量为8000
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25000Da；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种。4.根据权利要求1所述的连续化生产方法，其特征在于，所述含有表面活性剂的外水相的浓度为0.1
‑
1 wt...

【专利技术属性】
技术研发人员：于崆峒，蒋朝军，荆志宇，杜保国，
申请(专利权)人：浙江圣兆药物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：