一种注射用环磷腺苷冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂技术领域，公开了一种注射用环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，冻干制剂由环磷腺苷包合物溶液冻干后制得，以重量份计，所述环磷腺苷包合物溶液的组分包括：环磷腺苷20~40份；包合剂30~60份；水1000~2000份。制备方法为：配液：将包合剂溶于96~98℃的水中，搅拌均匀后加入环磷腺苷，保温搅拌至澄清后得到环磷腺苷包合物溶液；除热源：向环磷腺苷包合物溶液中加入活性炭，搅拌10~20min后静置30~40min；粗滤去除活性炭；除菌过滤；灌装；冷冻干燥。本发明专利技术用包合剂对环磷腺苷进行包合，可有效提高制成的环磷腺苷冻干制剂的溶解性及稳定性，保证了药品的疗效及用药安全性。保证了药品的疗效及用药安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用环磷腺苷冻干制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其是涉及一种注射用环磷腺苷冻干制剂及其制备方 法。

技术介绍

[0002]环磷腺苷为参与调节细胞功能的第二信使物质，其作用非常广泛，注射大剂量的环磷 腺苷，能使心肌收缩力增强，引起血压升高，心输出量增高。并能舒张平滑肌、扩张冠状动 脉血管、改善肝功能、抑制皮肤外层上皮细胞分裂及转化异常细胞的功能、促进呼吸链氧化 酶的活性及改善心肌缺氧等。
[0003]由于环磷腺苷的溶解性不足，因此现有的注射液中通常将其与葡甲胺混合增加其溶解 性，例如，一种在中国专利文献上公开的“环磷腺苷葡胺注射液及其制备方法”，公开号 CN102283804A，其制备工艺是取适量注射用水，加入氯化钠、环磷腺苷、葡甲胺，搅拌使完 全溶解，按体积加入0.05～0.2％(W/V)针用活性炭，搅拌15～30分钟，过滤除炭，补加注射用 水至近全量，用磷酸盐缓冲液调pH值至6.0～6.5之间，补加注射用水至全量，检测半成品合 格后，过滤，灌封(全过程充氮气)，灭菌，灯检、包装即得。然而，在现有的环磷腺苷葡胺 溶液中，随着保存时间的延长，环磷腺苷会逐渐析出，使药液发生变质、浑浊，从而影响药 品的疗效，同时影响用药的安全性；并且环磷腺苷葡胺溶液在溶液状态保存过程中，易遇光 降解，使药物结构发生变化，引起临床过敏反应或疗效下降。
[0004]因此，目前一般将注射用环磷腺苷制成冻干制剂，以提高其储存稳定性，例如，一种 在中国专利文献上公开的“注射用环磷腺苷葡胺及其制备工艺”，公开号CN1579413，其组成 包括：环磷腺苷，所述的环磷腺苷与葡甲胺及赋形剂制成冻干粉针剂，其重量份数为环磷腺 苷1.7～63、葡甲胺1.0～37、赋形剂0.675～90，所述的环磷腺苷与所述的葡甲胺的重量份数比 为1.7∶1，pH值为3.5
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9.0。然而现有技术中制备出的注射用环磷腺苷冻干粉溶解性不佳，使 用不便，重新溶解后容易析出，不但使主药的含量下降，而且会影响药品的安全性。

技术实现思路

[0005]本专利技术是为了克服现有技术中制备出的注射用环磷腺苷冻干粉溶解性不佳，使用不 便，重新溶解后容易析出，不但使主药的含量下降，而且会影响药品的安全性的问题，提供 一种注射用环磷腺苷冻干制剂及其制备方法，用包合剂对环磷腺苷进行包合，可有效提高制 成的环磷腺苷冻干制剂的溶解性及稳定性，保证了药品的疗效及用药安全性。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种注射用环磷腺苷冻干制剂，由环磷腺苷包合物溶液冻干后制得，以重量份计，所述环磷 腺苷包合物溶液的组分包括：环磷腺苷
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20～40份；包合剂
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30～60份；
水
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1000～2000份。
[0007]本专利技术利用包合剂对环磷腺苷进行包合，制成环磷腺苷包合物，可有效提高环磷腺苷 在水中的溶解性，防止环磷腺苷在冻干前析出结晶导致冷冻干燥后难以重新溶解，同时也提 高了冻干制剂在重新溶解时的溶解性，避免出现挂壁现象，保证了输注后的安全性；并且， 包合剂可以对环磷腺苷进行保护，避免环磷腺苷在外界环境的影响下药物结构发生变化，提 高了药品的稳定性。
[0008]作为优选，所述包合剂的制备方法为：将羟丙基
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环糊精加入氢氧化钠和羧甲基纤 维素钠的混合溶液中；搅拌均匀后加入环氧氯丙烷，85～95℃下搅拌反应30～40min；然后再 加入甘氨酸和环氧氯丙烷，所述羟丙基
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环糊精、羧甲基纤维素钠和甘氨酸的添加质量之 比为4～6:0.5～1:1；继续保温搅拌反应2～3h，调节体系pH至中性，加入DMF沉淀，过滤后 将产物干燥得到所述包合剂。
[0009]本专利技术利用羟丙基
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环糊精对环磷腺苷进行包合，将环磷腺苷包合在其空腔结构内， 以提高环磷腺苷的水溶性；但由于羟丙基
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环糊精与环磷腺苷之间的范德华力较弱，包合 稳定性不佳，环磷腺苷易从羟丙基
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环糊精的空腔中脱出，因此仅用羟丙基
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环糊精作为 包合剂时，对冻干制剂溶解性的提升作用有限。为了提高包合剂对环磷腺苷的包合稳定性， 本专利技术用羧甲基纤维素钠对羟丙基
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环糊精进行改性，通过环氧氯丙烷的交联作用将羧甲 基纤维素钠与羟丙基
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环糊精连接，增大了包合剂的空间位阻，可以使包合后的环磷腺苷 不易从羟丙基
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环糊精的空腔中脱出，提高了环磷腺苷的包合稳定性，从而提高了冻干制 剂的溶解性及稳定性。但用羧甲基纤维素钠对羟丙基
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环糊精改性后由于位阻增大、溶液 粘度较高，同样也会不利于环磷腺苷的包合，因此本专利技术又加入了甘氨酸，与羧甲基纤维素 钠共同对羟丙基
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环糊精进行改性，通过控制羧甲基纤维素钠与甘氨酸的用量，可以有效 提高包合剂对环磷腺苷的包合作用及其包合稳定性，从而使环磷腺苷冻干制剂可以有效复溶。
[0010]作为优选，所述氢氧化钠和羧甲基纤维素钠的混合溶液中，氢氧化钠的质量分数为 3～5％，氢氧化钠与羧甲基纤维素钠的质量比为0.1～0.2:1。
[0011]作为优选，第一次加入的环氧氯丙烷与羟丙基
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环糊精的质量比为1:5～6；第二次加 入的环氧氯丙烷与羟丙基
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环糊精的质量比为1:4～6。
[0012]作为优选，所述环磷腺苷包合物溶液的pH为5.2～6.2。
[0013]本专利技术还提供了一种上述注射用环磷腺苷冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)配液：将包合剂溶于96～98℃的水中，搅拌均匀后加入环磷腺苷，保温搅拌至澄清后得 到环磷腺苷包合物溶液；(2)除热源：向环磷腺苷包合物溶液中加入活性炭，搅拌10～20min后静置30～40min；(3)粗滤去除活性炭；(4)除菌过滤；(5)灌装；(6)冷冻干燥。
[0014]作为优选，步骤(3)中粗滤时采用0.22和/或0.45μm的聚醚砜滤芯。
[0015]作为优选，步骤(4)中除菌过滤时采用0.2μm聚醚砜滤膜。
[0016]作为优选，步骤(1)～(4)在4h内完成，步骤(5)在10h内完成。
[0017]作为优选，步骤(6)中的冷冻干燥步骤为：A)预冻：在≤
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40℃下预冻3～7h；B)升华干燥：
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5℃保温2～3h；升温至0℃保温4～6h；再升温至5℃保温3～10h；最后升温本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用环磷腺苷冻干制剂，其特征是，由环磷腺苷包合物溶液冻干后制得，以重量份计，所述环磷腺苷包合物溶液的组分包括：环磷腺苷
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20~40份；包合剂
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30~60份；水
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1000~2000份。2.根据权利要求1所述的一种注射用环磷腺苷冻干制剂，其特征是，所述包合剂的制备方法为：将羟丙基
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环糊精加入氢氧化钠和羧甲基纤维素钠的混合溶液中；搅拌均匀后加入环氧氯丙烷，85~95℃下搅拌反应30~40min；然后再加入甘氨酸和环氧氯丙烷，所述羟丙基
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环糊精、羧甲基纤维素钠和甘氨酸的添加质量之比为4~6:0.5~1:1；继续保温搅拌反应2~3h，调节体系pH至中性，加入DMF沉淀，过滤后将产物干燥得到所述包合剂。3.根据权利要求2所述的一种注射用环磷腺苷冻干制剂，其特征是，所述氢氧化钠和羧甲基纤维素钠的混合溶液中，氢氧化钠的质量分数为3~5%，氢氧化钠与羧甲基纤维素钠的质量比为0.1~0.2:1。4.根据权利要求2所述的一种注射用环磷腺苷冻干制剂，其特征是，第一次加入的环氧氯丙烷与羟丙基
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环糊精的质量比为1:5~6；第二次加入的环氧氯丙烷与羟丙基
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【专利技术属性】
技术研发人员：蔡锦韩，王婷婷，
申请(专利权)人：广东健信制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：