磷苯妥英钠固体组合物、冻干方法、及其用途技术

磷苯妥英钠固体组合物、磷苯妥英钠的冻干方法、以及磷苯妥英钠固体组合物的用途。所述磷苯妥英钠固体组合物，含有磷苯妥英钠和至少一种碳水化合物。本发明专利技术所得磷苯妥英钠固体组合物，稳定性好，能够在室温下保存。此外，本发明专利技术所述磷苯妥英钠的冻干方法，冻干时间短，该方法所得产品不塌陷，复溶时间短，水分含量符合质量要求。所述磷苯妥英钠固体组合物可用于治疗癫痫或其他惊厥状态。治疗癫痫或其他惊厥状态。治疗癫痫或其他惊厥状态。

【技术实现步骤摘要】
磷苯妥英钠固体组合物、冻干方法、及其用途


[0001]本专利技术涉及磷苯妥英钠固体组合物、冻干方法、及其用途。

技术介绍

[0002]磷苯妥英钠是苯妥英的磷酸酯前药，于1996年9月美国FDA批准上市，用于治疗和控制癫痫和其他类型的惊厥状态。在体内转化为苯妥英之前，磷苯妥英钠没有药理活性。因此其药理作用归因于苯妥英。
[0003][0004]开发磷苯妥英钠旨在替代苯妥英。市场上销售的苯妥英钠注射剂配方中含有过量的丙二醇和较高高的pH值(12)，会引起给药部位的严重疼痛，低血压，输液部位远端进行性肢体缺血以及其他血管并发症，包括“紫色手套综合征(Purple Glove Syndrome)”。使用磷苯妥英钠可避免苯妥英钠相关的问题。
[0005]目前，市售的磷苯妥英钠剂型为注射液，该制剂需要在2
‑
8℃保存，室温保存不能超过48小时。由于磷苯妥英钠注射液室温下不稳定，容易发生降解，产生降解杂质，如二苯基甘氨酸、二苯基海因酸以及苯妥英，从而影响其临床使用的有效性。此外，2
‑
8℃的储存条件增加了磷苯妥英钠注射液的运输和保存成本。磷苯妥英钠在保存中产生的主要降解杂质结构如表1所示：
[0006]表1磷苯妥英钠降解杂质结构
[0007][0008][0009]鉴于此，亟需开发磷苯妥英钠的替代剂型，以解决上述技术问题。
[0010]美国专利文献US 4,925,860中公开了磷苯妥英钠的药物组合物。该专利文献中描述了磷苯妥英钠易于降解，降解产物包括甲醛，5,5
‑
二苯基
‑4‑
咪唑啉酮(DIZ)，二苯基甘氨酰胺，二苯甲酮，杂质A和杂质C。该专利文献中表明，pH下降会导致苯妥英的生成速率增加，同时在较低的pH值下杂质C溶解度会降低。由于杂质C是水不溶性的，这使得磷苯妥英钠水性制剂中产生杂质C沉淀，降低了磷苯妥英钠的保存期限，并导致可见颗粒物的问题。该专利文献中教导了使用合适的有机缓冲液如氨丁三醇将pH维持在8.3至9.4，该pH范围可以使得磷苯妥英钠的降解产物主要为二苯基甘氨酰胺，而使得杂质C的产生最小化，从而延长磷苯妥英钠的保质期。该组合物pH范围满足美国药典(USP 28)要求。然而，该专利并未教导如何避免磷苯妥英钠的降解，也没有教导如何获得可以在室温保存的磷苯妥英钠制剂。
[0011]本专利技术人研究发现，按照专利文献US 4,925,860中处方制得的药物组合物，在25℃和40℃条件下存储不稳定，会产生杂质B。
[0012]欧洲专利文献EP2303228B1公开了含有不同缓冲液的磷苯妥英钠液体制剂。该专利技术要求保护一种水性药物组合物，其包含磷苯妥英或其盐，和选自碳酸氢钠，磷酸钠，硼酸或甘氨酸的缓冲液，其中该组合物的pH小于8.3。该专利技术没有教导这些组合物是否稳定，也没有教导这些组合物是否可以冻干并获得室温下稳定的冻干组合物。
[0013]本专利技术人研究发现，使用专利文献EP2303228B1披露的处方所制得的磷苯妥英钠液体制剂，在25℃和40℃条件下存储不稳定，会产生杂质B。而将这些液体制剂冻干后，在25℃和40℃条件下存储仍不稳定，会产生杂质A。
[0014]专利文献US 6,133,248描述了一种具有延长的保质期的药物组合物，其包含磷苯妥英钠、环糊精和药学上可接受的载体。该专利文献表明，在37℃下放置10天，会新产生约10μg/mL的杂质C。杂质C在水性条件下不溶，该专利文献中环糊精的作用是增加杂质C的溶解度，但并不会影响该杂质的产生速率。此外，该专利文献没有提供有效减少杂质C及其他杂质产生的方法。
[0015]专利文献WO 9904798A1描述了冻干形式的磷苯妥英钠组合物，其可以通过添加药学上可接受的稀释剂(最好是水)来复溶。根据该专利文献的记载，在100mM氨丁三醇缓冲液中配制并冷冻干燥的磷苯妥英钠在复溶时达到大于140mg/mL的溶解度。但是，该专利没有教导磷苯妥英钠的冻干制剂是否稳定。本专利技术人研究发现，将含有缓冲液(包括氨丁三醇)的磷苯妥英钠组合物冻干后，在25℃和40℃放置14天，会生成杂质A。
[0016]常规的冷冻干燥过程包括：
[0017]1)制品的制备(前处理)；
[0018]2)制品的冻结(预冻)：将制品冻结成固态；
[0019]3)第一阶段干燥(升华干燥)：将制品中的冰晶以升华方式除去；
[0020]4)第二阶段干燥(解析干燥)：将残留于制品的水分在较高温度下蒸发一部分，使残余水分达到预定要求；
[0021]5)密封包装。
[0022]在第一阶段干燥中，物料需要吸收热量。如果不对药品进行加热或热量不足，则水分在升华时会吸收药品本身的热量而使药品的温度降低，致使药品的蒸气压降低，于是引起升华速度的降低，整个干燥的时间就会延长，生产率下降；如果对药品加热过多，药品的升华速率固然会提高，但在抵消了药品升华所吸收的热量之后，多余的热量会使冻结药品本身的温度上升，使药品出现局部甚至全部熔化，引起药品的干缩起泡现象，整个干燥就会失败。因此，第一阶段干燥中，热量的提供必需合适，冻干层必须控制在产品共熔点以下，才不致使冰晶熔化。
[0023]第二阶段干燥也称为解析干燥。在第一阶段干燥后，在干燥物质的毛细管壁和极性基团上还吸附有一部分水分，这些水分是未被冻结的。当他们达到一定含量时，就为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。实验表明，即使是单分子层吸附的低含水量，也可能成为某些化合物的溶液，产生与水溶液相同的移动性和反应性。因此为了改善产品储存稳定性，延长其保存期，需要尽可能除去这些水分。
[0024]常规的的冻干工艺中，为了更好的除去产品中的水分，会选择延长冻干时间，从而使得产品的总冻干时间过长，导致冻干时间成本增加，冻干效率下降。目前没有关于磷苯妥英钠高效的冻干方法的研究报道。

技术实现思路

[0025]针对现有技术中存在的磷苯妥英钠制剂易降解，无法室温保存等技术问题，本专利技术旨在提供一种磷苯妥英钠固体组合物，以解决上述技术问题。本专利技术另一个目的在于提供一种高效的磷苯妥英钠冻干方法。
[0026]本专利技术提供一种磷苯妥英钠固体组合物，其特征在于，含有磷苯妥英钠和至少一种碳水化合物。
[0027]优选地，所述固体组合物可室温保存。
[0028]优选地，所述固体组合物是冻干组合物。
[0029]优选地，所述碳水化合物选自糖、寡糖的至少一种。
[0030]优选地，所述糖选自单糖、二糖、糖醇中的至少一种。
[0031]优选地，所述单糖选自葡萄糖、半乳糖、果糖中的至少一种。
[0032]优选地，所述二糖选自蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、异麦芽糖中的至少一种。
[0033]优选地，所述糖醇选自山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的至少一种。
[0034]优选地，所述寡糖选自棉籽糖、水苏糖、异麦芽低聚糖、低聚果糖、低聚甘露糖、大豆低聚糖中的至少一种。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷苯妥英钠固体组合物，其特征在于，含有磷苯妥英钠和至少一种碳水化合物。2.根据权利要求1所述的磷苯妥英钠固体组合物，其特征在于，所述固体组合物可室温保存。3.根据权利要求1或2所述的磷苯妥英钠固体组合物，其特征在在于，所述固体组合物是冻干组合物。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的磷苯妥英钠固体组合物，其特征在于，所述碳水化合物选自糖、寡糖中的至少一种；优选地，所述糖选自单糖、二糖、糖醇中的至少一种；优选地，所述单糖选自葡萄糖、半乳糖、果糖中的至少一种；优选地，所述二糖选自蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、异麦芽糖中的至少一种；优选地，所述糖醇选自山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的至少一种；优选地，所述寡糖选自棉籽糖、水苏糖、异麦芽低聚糖、低聚果糖、低聚甘露糖、大豆低聚糖中的至少一种。5.根据权利要求3或4所述的磷苯妥英钠固体组合物，其特征在于，在冻干前，所述碳水化合物在组合物中的重量体积比为1～20％，优选3～15％，更优选5～10％。6.根据权利要求1
‑
4任一项所述的磷苯妥英钠固体组合物，其特征在于，所述固体组合物还含有缓冲剂。7.根据权利要求6所述的磷苯妥英钠固体组合物，其特征在于，所述缓冲剂为选自磷酸盐缓冲剂、磷酸氢盐缓冲剂、磷酸二氢盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、硼酸缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、氨基酸缓冲剂、三烷基胺缓冲剂、氨丁三醇缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、甘氨酰甘氨酸(双甘氨肽)缓冲剂中的一种或多种；优选地，所述磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硼酸盐、焦磷酸盐各自独立地为钠盐、和/或钾盐；所述三烷基胺为三甲胺；优选地，在冻干前中，所述缓冲剂的浓度为10～150mM，更优选20～100mM。8.根据权利要求1
‑
7任一项所述的磷苯妥英钠固体组合物，其中所述磷苯妥英钠固体组合物在冻干前、或复溶后的pH值为8～10，优选为8～9.3，更优选为8～9。9.根据权利要求1
‑
8任一项所述的磷苯妥英钠固体组合物，其特征在于，在冻干前，所述磷苯妥英钠的浓度为75mg/mL至150mg/mL，优选为75mg/mL至100mg/mL；更优选为75mg/mL或100mg/mL。10.根据权利要求1
‑
9任一项所述的磷苯妥英钠固体组合物，其特征在于，在复溶后，所述磷苯妥英钠的浓度为75mg/mL至150mg/mL，优选为75mg/mL至100mg/mL；更优选为75mg/mL。11.根据权利要求1
‑
10任一项所述的磷苯妥英钠固体组合物，其中所述磷苯妥英钠固体组合物在25℃和60％的相对湿度下14天没有杂质A、杂质B和杂质C产生；优选地，所述磷苯妥英钠固体组合物在25℃和60％的相对湿度下3个月没有杂质A、杂质B和杂质C产生，
12.根据权利要求1
‑
11任一项所述的磷苯妥英钠固体组合物，其中所述磷苯妥英钠固体组合物在40℃和75％相对湿度下放置14天没有杂质A、杂质B和杂质C产生；优选地，所述磷苯妥英钠固体组合物在40℃和75％相对湿度下放置3个月没有杂质A、杂质B和杂质C产生，13.根据权利要求1
‑
12任一项所述的磷苯妥英钠固体组合物，其特征在于，所述固体组...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈刚，陈功政，林松，K，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：