盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成及精制方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成及精制方法，属于药物化学技术领域。本发明专利技术提供了盐酸罗沙替丁醋酸酯的精制方法，以N,N

【技术实现步骤摘要】
盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成及精制方法


[0001]本专利技术涉及盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成及精制方法，属于药物化学


技术介绍

[0002]盐酸罗沙替丁醋酸酯，化学名称是2
‑
乙酰氧基
‑
N
‑
[3
‑
[3
‑
(1
‑
哌啶基甲基) 苯氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐，1986年8月由日本帝国脏器公司在日本首次上市，是新一代选择性组胺H2受体拮抗剂。本品在体内通过水解作用脱乙酰基后迅速转化为具有活性的代谢产物罗沙替丁，可抑制动物和人体内的组胺、五肽胃泌素、M胆碱能受体激动剂所引起的胃酸分泌，还可以抑制基础胃酸的分泌以及食物等其他因素引起的夜间胃酸分泌。主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，如胃溃疡十二指肠溃疡、吻合部溃疡等。
[0003]盐酸罗沙替丁醋酸酯容易降解，例如其结构中的醋酸酯在酸碱、水等的作用下易降解产生杂质罗沙替丁，再加上合成过程中生成的杂质，导致原料药纯度不高。原研药参比制剂最大单杂0.27％。如果按照SyntheticCommunications提供的合成工艺，最终产品纯度只能达到98.5％(参见：A NewSynthesis of Roxatidine Acetate.SYNTHETIC COMMUNICATIONS,29(l),15
‑
20, 1999)。因此，有待更好地控制盐酸罗沙替丁醋酸酯有关物质含量。
[0004]此外，现有盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成工艺大多存在反应时间长、温度高、操作复杂、收率低等问题。经梳理文献，目前主要有以下3条合成路线：
[0005]路线1(参见：周志华，雷鹏飞，许炳浩等，盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成工艺优化及初步质量研究[J]，中南药学2020年2月第18卷第2期：205
‑
209)
[0006][0007]该路线使用间羟基苯甲醛与哌啶在易制爆试剂硼氢化钾作用下反应制备3
‑
(1
‑
哌啶甲基)苯酚，然后与3
‑
氯丙胺盐酸盐在氢氧化钠、甲苯作用下反应得到3
‑
(3
‑
哌啶
‑1‑
基甲基苯氧基)丙胺，继续与氯乙酰氯反应得到2
‑
氯
ꢀ‑
N
‑
[3
‑
[3
‑
(哌啶
‑1‑
基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺，进一步与醋酸钾作用得到罗沙替丁醋酸酯，使用氯化氢乙酸乙酯成盐后用乙醇乙酸乙酯精制得到盐酸罗沙替丁醋酸酯。其步骤1使用易制爆试剂硼氢化钾，后处理复杂，收率低 (88.6％)；步骤2反应速度非常缓慢，转化率低；步骤4反应温度高，后处理操作方式复杂，且容易生成杂质罗沙替丁，不易纯化去除；步骤5纯化精制过程中盐酸罗沙替丁醋酸酯容易降解生产杂质罗沙替丁。因此，该条路线生产成本高，总收率低(31.0％)，操作复杂，不适合工业化生产。
[0008]路线2(参见：徐伟等，一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法[P]，CN
ꢀꢀ
103058958)
[0009][0010]该路线在制备M2时增加了物料的种类，M2需使用精馏方式进行纯化，生产设备要求高；M4制备采用与羟基乙酸反应，实验发现，该步骤若在文献记载的90
±
5℃条件下反应，转化率低，反应缓慢，需要在高温140℃以上反应进行较好；步骤5中API制备时容易产生降解杂质罗沙替丁。因此，该路线也不适合作为商业化生产工艺。
[0011]路线3(参见：郭荣耀，王晓锋等，罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3
‑
(1
‑ꢀ
哌啶甲基)苯酚的新的制备方法[P]，CN107698538)
[0012][0013]该路线的步骤1需使用碘化钾催化反应，且反应温度90
‑
110℃反应20小时，反应温度高，反应时间长；步骤2反应温度160
‑
165℃，反应温度高；步骤5 反应温度为回流，温度较高，后处理需进行水洗、浓缩等处理，操作复杂，且浓缩过程中容易再次水解生成罗沙替丁；最后使用丙酮溶解后滴加氯化氢乙酸乙酯溶液低温成盐而得，原料药没有精制步骤，不利于在原料药车间生产。因此，该路线也不适合作为商业化路线。
[0014]为了解决上述工艺中存在的反应时间长，温度高，操作复杂，收率低，原料药在生产过程中容易降解，产品纯度低等问题，急需开发更加适合工业化生产、能够制备高纯度盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成及精制方法。

技术实现思路

[0015]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术的第一个目的在于提供盐酸罗沙替丁醋酸酯的精制方法。本专利技术的第二个目的在于提供罗沙替丁醋酸酯的制备方法。本专利技术的第三个目的在于提供盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法。
[0016]本专利技术提供了盐酸罗沙替丁醋酸酯的精制方法，以N,N
‑
二甲基甲酰胺为良溶剂，醋酸异丙酯为不良溶剂进行重结晶。
[0017]进一步地，所述的精制方法包括如下步骤：
[0018]a、加入良溶剂：取盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品和N,N
‑
二甲基甲酰胺混合，加热溶解，
其中，盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品：N,N
‑
二甲基甲酰胺的质量比为 1：(4～10)；优选地，盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品：N,N
‑
二甲基甲酰胺的质量比为1：6；
[0019]b、加入不良溶剂：向步骤a所得溶液中加入醋酸异丙酯，降温至
‑
10～ 40℃析出盐酸罗沙替丁醋酸酯，收料，得到盐酸罗沙替丁醋酸酯精制品，其中，盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品：醋酸异丙酯的质量比为1：(4～10)；优选地，降温至0～10℃析出盐酸罗沙替丁醋酸酯；优选地，盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品：醋酸异丙酯的质量比为1：6。
[0020]进一步地，所述的精制方法满足以下至少一项：
[0021]步骤a加热至50～80℃溶解；
[0022]优选地，步骤a加热至50～60℃溶解；
[0023]步骤a加热溶解后进行热过滤；
[0024]步骤b分批加入醋酸异丙酯：先降温至30～40℃，以盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品的质量计，加入0.4～0.6倍的醋酸异丙酯，加入晶种，搅拌均匀后继续加入剩余的醋酸异丙酯，降温至0～10℃析出盐酸罗沙替丁醋酸酯；
[0025]优选地，以盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品的质量计，加入0.05～5％的晶种；
[0026]优选地，以盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品的质量计，加入0.1～2％的晶种；
[0027]优选地，以盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品的质量计，加入0.5～1.5％的晶种；
[0028]优选地，以盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品的质量计，加入1％的晶种；
[0029]优选地，于0～10℃搅拌析晶1小时以上；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.盐酸罗沙替丁醋酸酯的精制方法，其特征是：以N,N
‑
二甲基甲酰胺为良溶剂，醋酸异丙酯为不良溶剂进行重结晶。2.如权利要求1所述的精制方法，其特征是：包括如下步骤：a、加入良溶剂：取盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品和N,N
‑
二甲基甲酰胺混合，加热溶解，其中，盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品：N,N
‑
二甲基甲酰胺的质量比为1：(4～10)；优选地，盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品：N,N
‑
二甲基甲酰胺的质量比为1：6；b、加入不良溶剂：向步骤a所得溶液中加入醋酸异丙酯，降温至
‑
10～40℃析出盐酸罗沙替丁醋酸酯，收料，得到盐酸罗沙替丁醋酸酯精制品，其中，盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品：醋酸异丙酯的质量比为1：(4～10)；优选地，降温至0～10℃析出盐酸罗沙替丁醋酸酯；优选地，盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品：醋酸异丙酯的质量比为1：6。3.如权利要求2所述的精制方法，其特征是：满足以下至少一项：步骤a加热至50～80℃溶解；优选地，步骤a加热至50～60℃溶解；步骤a加热溶解后进行热过滤；步骤b分批加入醋酸异丙酯：先降温至30～40℃，以盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品的质量计，加入0.4～0.6倍的醋酸异丙酯，加入晶种，搅拌均匀后继续加入剩余的醋酸异丙酯，降温至0～10℃析出盐酸罗沙替丁醋酸酯；优选地，以盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品的质量计，加入0.05～5％的晶种；优选地，以盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品的质量计，加入0.1～2％的晶种；优选地，以盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品的质量计，加入0.5～1.5％的晶种；优选地，于0～10℃搅拌析晶1小时以上；优选地，于0～10℃搅拌析晶1.5～2.5小时。4.罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征是：罗沙替丁和醋酸酐为原料，加入反应溶剂醋酸异丙酯，于10～50℃反应生成罗沙替丁醋酸酯；其中，以罗沙替丁半草酸盐的质量计，罗沙替丁半草酸盐：醋酸酐的质量比为3.5：(1.0～6.2)。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：满足以下至少一项：于40～50℃反应；以罗沙替丁半草酸盐的质量计，罗沙替丁半草酸盐：醋酸酐的质量比为3.5：(4.0～4.6)；反应时间1.5～2.5小时；优选地，反应时间2.0小时；以罗沙替丁半草酸盐的质量计，加入4～5倍的反应溶剂醋酸异丙酯；反应后处理为加入醋酸酐淬灭溶剂或者醋酸酐淬灭溶剂和醋酸异丙酯的混合溶剂，搅拌均匀，即可；其中，所述醋酸酐淬灭溶剂选自低级醇；优选地，所述醋酸酐淬灭溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中至少一种。6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：罗沙替丁由下述方法制备得到：步骤A、化合物M1、3
‑
氯丙胺或其盐以及碱在N,N
‑
二甲基甲酰胺中反应，制得中间体M2：
步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐云，蔡刚，范刘春，刘利，史博峰，朱月月，马敬强，徐彬，胡和平，
申请(专利权)人：四川汇宇海玥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：