一种难溶性药物组合物及制备方法技术

本公开涉及一种难溶性药物组合物及制备方法。具体而言，本公开提供的药物组合物，其包括a)包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆。和b)泊洛沙姆。

【技术实现步骤摘要】
一种难溶性药物组合物及制备方法


[0001]本公开涉及药物制剂领域，具体涉及一种难溶性药物组合物及制备方法。

技术介绍

[0002]紫杉烷类药物的水溶性差，因此需要用增溶剂、表面活性剂和乳化剂来制备肠胃外使用的药物，所述增溶剂、表面活性剂和乳化剂在被施用患者时存在刺激性、过敏性和毒副性等风险。例如，化疗药物紫杉醇静脉使用导致急性或积累性毒副作用，包括骨髓抑制、粒细胞缺乏性发热、过敏性反应和周围神经病。研究表明是处方中聚氧乙基化蓖麻油与这些毒副作用有关。类似地，市售多西他赛注射液采用吐温
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80作溶剂，同时再配有13％乙醇的稀释液，但是吐温
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80具有溶血性，静脉注射时容易引起包括呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹、休克等的过敏反应，临床给药时需预先采用药物防止过敏。
[0003]为了解决多西他赛注射液中吐温
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80毒副作用和多西他赛水溶性差的问题，研究人员开发不同制剂类型和处方。例如，CN101773465A报道一种氨基酸稳定聚合物胶束系统，开发多西他赛聚合物胶束。CN103830181A报道一种环糊精包合多西他赛冻干脂质体，利用环糊精包合提高多西他赛稳定性，并以脂质体微粒系统改善靶向性，降低毒副作用。CN103054798A报道一种包含柠檬酸或喷替酸、多西他赛/白蛋白纳米颗粒的组合物，利用柠檬酸或喷替酸稳定多西他赛/白蛋白纳米颗粒，同时避免使用表面活性剂，解决由于辅料引起的毒副作用。CN106137969报道了一种含有氨基酸、多西他赛/白蛋白纳米颗粒的组合物，利用氨基酸解决纳米颗粒中多西他赛降解问题。CN104189905报道了一种含有蔗糖、EDTA、和多西他赛/白蛋白颗粒的组合物，也可避免吐温
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80使用。
[0004]然而，聚合物胶束本身使用高分子聚合物如mPEG
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PLA等静脉注射液体内，降解非常缓慢，有安全隐患。环糊精和抗菌剂如EDTA或喷替酸也是有一定毒性，会导致一些群体过敏反应(参见Lam等人，Pharm.Res,14:725
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729(2001))。另外，抗菌剂会与蛋白质相互作用引起稳定性问题，如聚集。
[0005]另一方面，为了解决紫杉醇药物制剂使用聚氧乙烯蓖麻油的各种不利影响，人们开发了不含有乳化剂或增溶剂的药物传送体系，其中紫杉醇能够以微米颗粒或纳米颗粒输送，例如CN106687110。

技术实现思路

[0006]本公开(The disclosure)提供了一种药物组合物，其包括a)包含难溶性药物和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆。
[0007]在一些实施方案中，所述药物组合物中难溶性药物为紫杉烷类药物，选自多西他赛或紫杉醇。
[0008]在另一些实施方案中，所述药物组合物中难溶性药物为大环内酯类秋水仙碱、硫代秋水仙碱二聚体、胺碘达隆、碘塞罗宁、依西美坦、氟他胺、氟维司群、罗米地辛、雷帕霉素、司莫司汀或布洛芬。
[0009]一些实施方案提供药物组合物中包括包覆于白蛋白的难溶性药物颗粒。在一些实施方案中，所述药物组合物中包括包覆于白蛋白的多西他赛颗粒。在另一些实施方案中，所述药物组合物中包括包覆于白蛋白的紫杉醇颗粒。
[0010]另一方面，本公开所述药物组合物中颗粒平均粒径不大于1000nm或更小。所述“平均粒径”(Z
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average Size)例如“平均粒径小于1000nm”是光强平均值，由不同种类粒子所贡献的光强计算而得。本领域技术人员通过熟知且常规的粒度测量技术测量颗粒的平均粒径。这样的技术包括例如沉降场流分级，光子相关光谱，光散射等。
[0011]在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于1000nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于800nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于700nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于500nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于300nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中包含难溶性药物如多西他赛和白蛋白颗粒平均粒径不大于200nm。
[0012]另一方面，本公开所述药物组合物中颗粒大小可以累计粒度分布百分数表述，例如D90或D50。“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。“D90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。“D10”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。
[0013]一些实施方案提供的药物组合物中颗粒粒径D90值选自不大于1000nm或更小，包括但不限于不大于1000nm、不大于900nm、不大于800nm、不大于700nm、不大于600nm、不大于500nm、不大于400nm、不大于300nm或更小或任意两数之间的值。
[0014]在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D90值选自不大于300nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D90值选自不大于400nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D90值选自不大于500nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D90值选自不大于600nm。
[0015]一些实施方案提供的药物组合物中颗粒粒径D50值选自不大于800nm或更小，包括但不限于不大于800nm、不大于700nm、不大于600nm、不大于500nm、不大于400nm、不大于300nm、不大于200nm或更小或任意两数之间的值。
[0016]在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D50值选自不大于200nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D50值选自不大于300nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D50值选自不大于400nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D50值选自不大于500nm。
[0017]一些实施方案提供的药物组合物中颗粒粒径D10值选自不大于500nm或更小，包括但不限于不大于不大于500nm、不大于400nm、不大于300nm、不大于200nm、不大于190nm、不大于180nm、不大于170nm、不大于160nm、不大于150nm、不大于140nm、不大于130nm、不大于120nm、不大于110nm、不大于100nm、不大于90nm、不大于80nm、不大于70nm、不大于60nm、不大于50nm或更小或任意两数之间的值。
[0018]在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D10值选自不大于120nm。在一些
实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D10值选自不大于150nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D10值选自不大于180nm。在一些实施方案中，所述药物组合物中颗粒粒径D10值选自不大于2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包括a)包含难溶性药物和白蛋白颗粒，和b)泊洛沙姆，所述难溶性药物选自紫杉烷类药物。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中包括包覆于白蛋白的难溶性药物颗粒。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述颗粒平均粒径不大于1000nm，不大于800nm，不大于700nm，不大于500nm，不大于300nm，不大于200nm或更小，优选不大于300nm。4.如权利要求1
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3任一项所述的药物组合物，其中白蛋白和难溶性药物的重量比选自18:1或更低，例如10:1、9:1、8:1、1:1或0.9:1。5.如权利要求1
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4任一项所述的药物组合物，其中基本不含有聚氧乙基化蓖麻油和吐温。6.如权利要求1
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5任一项所述的药物组合物，其中所述白蛋白选自人血清白蛋白。7.如权利要求1
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6任一项所述的药物组合物，其中含有最多以重量计5％的游离白蛋白。8.如权利要求1
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7任一项所述的药物组合物，其中基本不含有未包覆难溶性药物的游离的白蛋白。9.如权利要求1
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8任一项所述的药物组合物，其中基本不含有稳定剂，所述稳定剂为螯合剂，所述螯合剂优选柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、苹果酸、喷替酸盐、氨基丁三醇或以上任意混合物。10.如权利要求1
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9任一项所述的药物组合物，其中所述难溶性药物选自紫杉烷类药物，优选紫杉醇或多西他赛。11.如权利要求1
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10任一项所述的药物组合物，其中所述难溶性药物选自无水多西他赛。12.如权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：仝新勇，邹爱峰，段子卿，李东，王萍萍，邬程伟，马中华，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：