MT1-MMP特异性的双环肽配体制造技术

本发明专利技术涉及多肽，其与非芳香族分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在两个或更多个肽环。特别地，本发明专利技术描述了作为膜1型金属蛋白酶(MT1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MT1
‑
MMP特异性的双环肽配体


[0001]本专利技术涉及多肽，其与非芳香族分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在(subtended)两个或更多个肽环。特别地，本专利技术描述了作为膜1型金属蛋白酶(MT1
‑
MMP)(如MT1
‑
MMP的胶原蛋白结合位点)的高亲和力结合物的肽。本专利技术还描述了包含所述肽的药物偶联物，所述肽与在成像和靶向癌症治疗中具有效用的一种或多种效应子和/或官能团偶联。

技术介绍

[0002]环肽能够以高亲和力和靶标特异性与蛋白质靶标结合，因此是对于治疗剂开发有吸引力的分子类别。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂环孢霉素或抗癌药奥曲肽(Driggers等人(2008),Nat Rev Drug Discov 7(7),608
‑
24)。良好的结合特性是由于肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔韧性降低所致。通常，大环与数百平方埃的表面结合，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(Wu等人(2007),Science 330,1066
‑
71)、具有与整联蛋白αVb3结合的Arg
‑
Gly
‑
Asp基序的环肽(Xiong等人(2002),Science296(5565),151
‑
5)或结合尿激酶型纤溶酶原激活因子的环肽抑制剂upain
‑
1(Zhao等人(2007),J Struct Biol 160(1),1
‑
10)。
[0003]由于其环状构型，肽大环比线性肽柔韧性差，导致与靶标结合后熵损失较小，并导致更高的结合亲和力。与线性肽相比，降低的柔韧性还导致锁定靶标特异性构象，增加结合特异性。这种作用已通过一种基质金属蛋白酶8(MMP
‑
8)的有效的和选择性抑制剂得到了例证，该抑制剂在开环时失去相对于其他MMP的选择性(Cherney等人(1998),J Med Chem 41(11),1749
‑
51)。通过大环化获得的有利的结合性质在具有多于一个肽环的多环肽中更为显著，例如在万古霉素、乳酸链球菌肽和放线菌素中。
[0004]不同的研究团队先前已将具有半胱氨酸残基的多肽系于(tethered)一个合成的分子结构上(Kemp和McNamara(1985),J.Org.Chem；Timmerman等人(2005),ChemBioChem)。Meloen和同事已使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速定量地环化到合成支架上，以结构模拟蛋白质表面(Timmerman等人(2005),ChemBioChem)。生成候选药物化合物的方法，其中所述化合物是通过将包含半胱氨酸的多肽连接到分子支架上而生成的，所述分子支架例如为TATA(1,1',1
”‑
(1,3,5
‑
三嗪烷
‑
1,3,5
‑
三基)三丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮)(Heinis等人(2014),Angew Chem,Int Ed.53:1602
–
1606)。
[0005]已经开发了基于噬菌体展示的组合方法以生成和筛选针对目标靶标的双环肽的大型文库(Heinis等人(2009),Nat Chem Biol 5(7),502
‑
7和WO2009/098450)。简而言之，在噬菌体上展示了包含三个半胱氨酸残基和两个有六个随机氨基酸的区域(Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys)的线性肽的组合文库，并通过将半胱氨酸侧链共价连接至小分子(三
‑
(溴甲基)苯)进行环化。

技术实现思路

[0006]根据本专利技术的第一个方面，提供了一种MT1
‑
MMP的胶原蛋白结合位点特异性的肽配体，其包含多肽和非芳香族分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，并且所述非芳香族分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
[0007]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了一种药物偶联物，其包含与一个或多个效应子和/或官能团偶联的如本文所定义的肽配体。
[0008]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的肽配体或药物偶联物，与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。
[0009]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了如本文所定义的肽配体或药物偶联物，其用于预防、抑制或治疗MT1
‑
MMP介导的疾病或疾患。
具体实施方式
[0010]在一个实施方案中，所述环序列包含6个氨基酸。
[0011]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由6个氨基酸组成。
[0012]在一个实施方案中，所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
[0013]C
i
‑
P
‑
F/I/Y
‑
D/S
‑
W
‑
H
‑
T
‑
C
ii
‑
L
‑
F
‑
G
‑
D/E
‑
Y
‑
T/S
‑
C
iii
(SEQ ID NO:1)
[0014]其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。
[0015]在一个实施方案中，所述C
i
‑
P
‑
F/I/Y
‑
D/S
‑
W
‑
H
‑
T
‑
C
ii
‑
L
‑
F
‑
G
‑
D/E
‑
Y
‑
T/S
‑
C
iii
(SEQ ID NO:1)的肽配体选自：
[0016]CPYSWETCLFGDYRC(SEQ ID NO:2)；
[0017]CPFDWHTCLFGDYTC(SEQ ID NO:3)；
[0018]CPFDWHTCLFGEYSC(SEQ ID NO:4)；
[0019]CPIDWHTCLFGDYTC(SEQ ID NO:5)；
[0020]CPFSWHTCLFGEYSC(SEQ ID NO:6)；
[0021]CPFSWHTCLFGDYTC(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种MT1
‑
MMP的胶原蛋白结合位点特异性的肽配体，其包含多肽和非芳香族分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，并且所述非芳香族分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。2.如权利要求1所定义的肽配体，其中所述环序列包含6个氨基酸。3.如权利要求1或2所定义的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由6个氨基酸组成。4.如权利要求1至3中任一项所定义的肽配体，其中所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列：C
i
‑
P
‑
F/I/Y
‑
D/S
‑
W
‑
H
‑
T
‑
C
ii
‑
L
‑
F
‑
G
‑
D/E
‑
Y
‑
T/S
‑
C
iii
(SEQ ID NO:1)其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基或其药学上可接受的盐。5.如权利要求4所定义的肽配体，其中所述C
i
‑
P
‑
F/I/Y
‑
D/S
‑
W
‑
H
‑
T
‑
C
ii
‑
L
‑
F
‑
G
‑
D/E
‑
Y
‑
T/S
‑
C
iii
(SEQ ID NO:1)的肽配体选自：CPYSWETCLFGDYRC(SEQ ID NO:2)；CPFDWHTCLFGDYTC(SEQ ID NO:3)；CPFDWHTCLFGEYSC(SEQ ID NO:4)；CPIDWHTCLFGDYTC(SEQ ID NO:5)；CPFSWHTCLFGEYSC(SEQ ID NO:6)；CPFSWHTCLFGDYTC(SEQ ID NO:7)；CPISWHTCLFGDYSC(SEQ ID NO:8)；和CPYSWHTCLFGDYSC(SEQ ID NO:9)；如：A
‑
(SEQ ID NO:2)
‑
A(BCY1026)；A
‑
(SEQ ID NO:3)
‑
A(BCY1057)；A
‑
(SEQ ID NO:4)
‑
A(BCY1065)；A
‑
(SEQ ID NO:5)
‑
A(BCY1067)；A
‑
(SEQ ID NO:6)<...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：