【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有IL
‑
15/IL
‑
15R
α
和NKG2D抗原结合结构域的靶向异二聚体Fc融合蛋白
相关申请的交叉引用
[0001]本申请案要求2018年12月20日提交的美国临时专利申请案第62/783,106号的优先权,该美国临时专利申请案以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
[0002]IL
‑
2和IL
‑
15有助于B细胞、T细胞和NK细胞的增殖和分化。这两种细胞因子均通过与三聚复合物结合而发挥其细胞信号传导功能,所述三聚复合物由两个共有受体,即共同γ链(γc;CD132)和IL
‑
2受体B链(IL
‑
2Rβ;CD122),以及每种细胞因子特有的α链受体:IL
‑
2受体α(IL
‑
2Rα;CD25)或IL
‑
15受体α(IL
‑
15Rα;CD215)组成。这两种细胞因子均被认为是肿瘤学中潜在有价值的治疗剂,并且IL
‑
2已被批准用于患有转移性肾细胞癌和恶性黑素瘤的患者。尽管正在进行几项临床试验,但目前尚未批准使用重组IL
‑
15。
[0003]IL
‑
2优先增殖展现高亲和力受体复合物(即IL
‑
2Rα/β/γ复合物)的T细胞。因为调节性T细胞(Treg;CD4+CD25
高
Foxp3+)组成性表达IL
‑
2Rα(CD25 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】1.一种靶向的异二聚体蛋白,所述靶向的异二聚体蛋白包含:a)第一单体,所述第一单体从N末端至C末端包含:i)人IL
‑
15Rα(sushi)结构域;ii)第一结构域接头;iii)人IL
‑
15的变体,所述人IL
‑
15的变体包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列和一个或多个选自由N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D和Q108E组成的组的氨基酸取代。iv)第二结构域接头;以及v)第一变异Fc结构域;以及b)第二单体,该第二单体从N末端至C末端包含:i)NKG2D抗原结合结构域(ABD);以及(ii)第二变异Fc结构域;其中所述NKG2D ABD包括选自由以下项组成的组的可变重和轻结构域对:MS[NKG2D]_H0L0、KYK
‑
1.0[NKG2D]_H1L1、KYK
‑
2.0[NKG2D]_H0L0、1D7B4[NKG2D]_H1L1、6E5A7[NKG2D]_H0L0、6H7E7[NKG2D]_H0L0、11B2D10[NKG2D]_H0L0、16F31[NKG2D]_H1L1、mAb A[NKG2D]_H1L1、mAb A[NKG2D]_H1L2、mAb A[NKG2D]_H2L1、mAb A[NKG2D]_H2L2、mAb B[NKG2D]_H1L1、mAb B[NKG2D]_H1L1.1、mAb B[NKG2D]_H1L2、mAb B[NKG2D]_H2L1、mAb B[NKG2D]_H2L1.1、mAb B[NKG2D]_H2L2、mAb B[NKG2D]_H3L1、mAb B[NKG2D]_H3L1.1、mAb B[NKG2D]_H3L2、mAb C[NKG2D]_H1L1、mAb C[NKG2D]_H1L2、mAb C[NKG2D]_H2L1、mAb C[NKG2D]_H2L2、mAb D[NKG2D]_H1L1、和mAb E[NKG2D]_H1L1。2.根据权利要求1所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述人IL
‑
15的变体具有选自由以下项组成的组的氨基酸取代:N4D/N65D、D30N/N65D、D30N/E64Q/N65D、N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、Q108E、N1D/D61N、N1D/E64Q、N4D、D61N、N4D/E64Q、D8N/D61N、D8N/E64Q、D61N/E64Q、E64Q/Q108E、N1D/N4D/D8N、D61N/E64Q/N65Q、N1D/D61N/E64Q/Q108E、N4D/D61N/E64Q/Q108E、N1D/N65D、D30N/Q108E、N65D/Q108E、E64Q/N65D、N1D/N4D/N65D、和N4D/D61N/N65D。3.根据权利要求1或2所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述人IL
‑
15Rα(sushi)结构域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述NKG2D抗原结合结构域是单链可变片段(scFv)或Fab片段。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的靶向的异二聚体蛋白,所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域具有选自由以下项组成的组的一组氨基酸取代:根据EU编号的(i)S267K/L368D/K370S:S267K/S364K/E357Q;(ii)S364K/E357Q:L368D/K370S;(iii)L368D/K370S:S364K;(iv)L368E/K370S:S364K;(v)T411E/E360E/Q362E:D401K;(vi)L368D/K370S:S364K/E357Q,和(vii)K370S:S364K/E357Q。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述第一Fc结构域或所述第二Fc结构域具有包含根据EU编号的Q295E/N384D/Q418E/N421D的附加氨基酸取代。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域具有另外一组由以下组成的氨基酸取代:根据EU编号,G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/
L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G和E233P/L234V/L235A/G236del。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域具有另外一组氨基酸取代M428L/N434S。9.一种核酸组合物,所述核酸组合物包含编码根据权利要求1
‑
8中任一项所述的第一单体的核酸序列。10.一种核酸组合物,所述核酸组合物包含编码根据权利要求1
‑
8中任一项所述的第二单体的核酸序列。11.一种表达载体组合物,所述表达载体组合物包含根据权利要求9所述的核酸组合物。12.一种表达载体组合物,所述表达载体组合物包含根据权利要求10所述的核酸组合物。13.一种表达载体组合物,所述表达载体组合物包含根据权利要求9所述的核酸组合物和根据权利要求10所述的核酸组合物。14.一种宿主细胞,所述宿主细胞包含根据权利要求11和12所述的表达载体组合物或根据权利要求13所述的表达载体组合物两者。15.一种产生异二聚体蛋白的方法,所述方法包括在表达所述异二聚体蛋白的合适条件下培养根据权利要求14所述的宿主细胞,以及回收所述蛋白。16.一种治疗有需要的患者的癌症的方法,所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1
‑
8中任一项所述的异二聚体蛋白。17.一种靶向的异二聚体蛋白,所述靶向的异二聚体蛋白包含:a)第一单体,所述第一单体从N末端至C末端包含:i)人IL
‑
15Rα(sushi)结构域;ii)第一结构域接头;以及iii)第一变异Fc结构域;b)第二单体,该第二单体从N末端至C末端包含:i)NKG2D抗原结合结构域(ABD);ii)可选的第二结构域接头;和iii)第二变异Fc结构域;以及c)第三单体,所述第三单体包含人IL
‑
15的变体,所述人IL
‑
15的变体包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列和一个或多个选自由N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D和Q108E组成的组的氨基酸取代;其中所述NKG2D ABD包括选自由以下项组成的组的可变重和轻结构域对:MS[NKG2D]_H0L0、KYK
‑
1.0[NKG2D]_H1L1、KYK
‑
2.0[NKG2D]_H0L0、1D7B4[NKG2D]_H1L1、6E5A7[NKG2D]_H0L0、6H7E7[NKG2D]_H0L0、11B2D10[NKG2D]_H0L0、16F31[NKG2D]_H1L1、mAb A[NKG2D]_H1L1、mAb A[NKG2D]_H1L2、mAb A[NKG2D]_H2L1、mAb A[NKG2D]_H2L2、mAb B[NKG2D]_H1L1、mAb B[NKG2D]_H1L1.1、mAb B[NKG2D]_H1L2、mAb B[NKG2D]_H2L1、mAb B[NKG2D]_H2L1.1、mAb B[NKG2D]_H2L2、mAb B[NKG2D]_H3L1、mAb B[NKG2D]_H3L1.1、mAb B[NKG2D]_H3L2、mAb C[NKG2D]_H1L1、mAb C[NKG2D]_H1L2、mAb C[NKG2D]_H2L1、mAb C[NKG2D]_H2L2、mAb D
[NKG2D]_H1L1、和mAb E[NKG2D]_H1L1。18.根据权利要求17所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述人IL
‑
15蛋白的变体具有选自由以下项组成的组的氨基酸取代:N4D/N65D、D30N/N65D、D30N/E64Q/N65D、N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、Q108E、N1D/D61N、N1D/E64Q、N4D、D61N、N4D/E64Q、D8N/D61N、D8N/E64Q、D61N/E64Q、E64Q/Q108E、N1D/N4D/D8N、D61N/E64Q/N65Q、N1D/D61N/E64Q/Q108E、N4D/D61N/E64Q/Q108E、N1D/N65D、D30N/Q108E、N65D/Q108E、E64Q/N65D、N1D/N4D/N65D、和N4D/D61N/N65D。19.根据权利要求17或18所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述人IL
‑
15Rα(sushi)结构域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。20.根据权利要求17
‑
19中任一项所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述NKG2D抗原结合结构域是单链可变片段(scFv)或Fab片段。21.根据权利要求17
‑
20中任一项所述的靶向的异二聚体蛋白,所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域具有选自由以下项组成的组的一组氨基酸取代:根据EU编号的(i)S267K/L368D/K370S:S267K/S364K/E357Q;(ii)S364K/E357Q:L368D/K370S;(iii)L368D/K370S:S364K;(iv)L368E/K370S:S364K;(v)T411E/E360E/Q362E:D401K;(vi)L368D/K370S:S364K/E357Q,和(vii)K370S:S364K/E357Q。22.根据权利要求17
‑
21中任一项所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述第一Fc结构域或所述第二Fc结构域具有包含根据EU编号的Q295E/N384D/Q418E/N421D的附加氨基酸取代。23.根据权利要求17
‑
22中任一项所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域具有另外一组由以下组成的氨基酸取代:根据EU编号,G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G和E233P/L234V/L235A/G236del。24.根据权利要求17
‑
23中任一项所述的靶向的异二聚体蛋白,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域具有另外一组氨基酸取代M428L/N434S。25.一种核酸组合物,所述核酸组合物包含编码根据权利要求17
‑
24中任一项所述的第一单体的核酸序列。26.一种核酸组合物,所述核酸组合物包含编码根据权利要求17
‑
技术研发人员:M,
申请(专利权)人:XENCOR股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。