具有改善的特性的PD-1靶向IL-15/IL-15RαFC融合蛋白制造技术

本发明专利技术涉及包含变体IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改善的特性的PD
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1靶向IL
‑
15/IL
‑
15R
α
FC融合蛋白
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张2019年10月11日所申请的美国临时申请第62/914,265 号、2019年10月11日所申请的美国临时申请第62/914,317号及2020年4 月16日所申请的美国临时申请第63/011,208号的优先权，这些临时申请案的内容均以引用方式全部并入本文中。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交，并以引用方式以其全部内容并入本文。所述ASCII副本创建于2020年10月 9日，命名为000218
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0005
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WO1_
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_SEQUENCE_LISTING.TXT，大小为764,863 字节。

技术介绍

[0005]在癌症免疫治疗中，两种非常有前景的方法包括基于细胞因子的治疗以及免疫检查点蛋白如PD
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1的阻断。
[0006]细胞因子如IL
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2和IL
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15有助于B细胞、T细胞和NK细胞的增殖和分化。两种细胞因子均通过结合由两种共同受体(共同γ链(γc；CD132) 和IL
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2受体β链(IL
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2Rβ；CD122))以及每种细胞因子所特有的α链受体 (IL
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2受体α(IL
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2Rα；CD25)或IL
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15受体α(IL
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15Rα；CD215))组成的三聚体复合物发挥其细胞信号传导功能。两种细胞因子均被视为肿瘤学中潜在的有价值的治疗剂，并且IL
‑
2已被批准用于治疗转移性肾细胞癌和恶性黑色素瘤患者。目前，尽管多项临床试验正在进行中，但尚未批准使用重组IL
‑
15。但是，作为潜在药物，两种细胞因子均具有非常快的清除率，其半衰期以分钟为单位。大剂量使用IL
‑
2免疫疗法以克服快速清除问题时，会引起全身毒性。在最近的临床试验中，也记述了有关IL
‑
15免疫疗法的这种全身毒性(Guo等人，J Immunol，2015，195(5):2353
‑
64)。
[0007]在T细胞活化后，免疫检查点蛋白如PD
‑
1被上调，从而通过与免疫检查点配体如PD
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L1结合而耗尽活化T细胞，从而阻止自身免疫。但是，免疫检查点蛋白在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中也发生上调，并且免疫检查点配体在肿瘤细胞上过度表达，从而促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。研究证明，通过药物(纳武利尤单抗)和(帕博利珠单抗)阻断免疫检查点相互作用以消除TIL的抑制，可有效治疗癌症。尽管检查点阻断疗法如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗具有良好的前景，但许多患者仍然无法对单独检查点阻断实现足够的反应。
[0008]因此，在肿瘤治疗中仍然需要包含细胞因子的治疗策略，其无需大剂量施用并且具有抗肿瘤作用，可避免全身毒性。此外，还需要鉴定其他与检查点阻断相结合的治疗方式，以提高患者缓解率。这点可能特别复杂，因为其他治疗方式不应与检查点阻断剂发生竞争。本专利技术通过提供PD
‑
1 靶向IL
‑
15融合蛋白解决了这些需求和警告，这些融合蛋白具有延长的半衰期并以更高的选择性靶向TIL以改善安全性特征，并且它们不与可能结合在一起的检查点阻断剂抗体发生竞争。

技术实现思路

[0009]本专利技术的第一方面提供了靶向IL
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15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其从N末端到C末端包含：i)IL
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15/Rαsushi结构域； ii)第一结构域接头；iii)IL
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15结构域；及iv)第一变体Fc结构域；b)第二单体，其包含重链，该重链包含VH
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CH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
CH3，其中，该CH2
‑ꢀ
CH3为第二变体Fc结构域；c)第三单体，其包含轻链，该轻链包含VL
‑ꢀ
CL；其中，该VH和VL结构域形成与人PD
‑
1结合的抗原结合结构域 (ABD)，其中，相比于SEQ ID NO:5，根据Kabat编号，该VH为包含 F32L/W100F氨基酸取代的变体可变重结构域；并且其中，相比于SEQ IDNO:168，根据Kabat编号，该VL为包含N27dH/K30Y/S93T的变体可变轻结构域。
[0010]在一些实施例中，该VH包含SEQ ID NO:318的氨基酸序列，并且该 VL包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列。
[0011]在一些实施例中，IL
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15结构域为变体IL
‑
15结构域，其包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：D30N/E64Q/N65D、N1D/N4D/D8N、 N1D/N4D/N65D、N1D/D30N、N1D/D61N、N1D/D61N/E64Q/Q108E、 N1D/E64Q、N1D/N65D、N1D/Q108E、N4D/D30N、N4D/D61N、 N4D/D61N/N65D、N4D/D61N/E64Q/Q108E、N4D/E64Q、N4D/N65D、 D8N/D61N、D8N/E64Q、D30N/E64Q、D30N/N65D、D30N/Q180E、 D61N/E64Q/N65D、E64Q/N65D、E64Q/Q108E和N65D/Q108E。在一些实施例中，该IL
‑
15结构域为变体IL
‑
15结构域，其包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：N71Q、N79Q、N112Q、S114del和S114A或其组合。在一些实施例中，IL
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15结构域为变体IL
‑
15结构域，其包含氨基酸取代D30N/E64Q/N65D和N71Q/N79Q/N112Q。
[0012]在一些实施例中，第一变体Fc结构域包含铰链结构域的全部或部分。在一些实施例中，第一单体进一步包含在IL
‑
15结构域与第一变体Fc 结构域之间的第二结构域接头。
[0013]本专利技术的第二方面提供了一种靶向IL
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15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，该融合蛋白包含：a)第一单体，其包含：i)IL
‑
15Rαsushi结构域蛋白；ii) 第一结构域接头；iii)变体IL
‑
15蛋白，其相比于SEQ ID NO:2包含氨基酸取代D30N/E64Q/N65D和N71Q/N79Q/N112Q；及iv)第一变体Fc结构域；以及b)第二单体，其包含重链，该重链包含VH
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种靶向IL
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15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其从N末端到C末端包含：i)IL
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15/Rαsushi结构域；ii)第一结构域接头；iii)IL
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15结构域；及iv)第一变体Fc结构域；b)第二单体，其包含重链，所述重链包含VH
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CH1
‑
铰链
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CH2
‑
CH3，其中所述CH2
‑
CH3为第二变体Fc结构域；c)第三单体，其包含轻链，所述轻链包含VL
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CL；其中所述VH和VL结构域形成与人PD
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1结合的抗原结合结构域(ABD)，其中相比于SEQ ID NO:5，根据Kabat编号，所述VH为包含F32L/W100F氨基酸取代的变体可变重结构域；并且其中相比于SEQ ID NO:168，根据Kabat编号，所述VL为包含N27dH/K30Y/S93T的变体可变轻结构域。2.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述VH包含SEQ ID NO:318的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列。3.根据权利要求1或2所述的融合蛋白，其中所述IL
‑
15结构域为变体IL
‑
15结构域，其包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：D30N/E64Q/N65D、N1D/N4D/D8N、N1D/N4D/N65D、N1D/D30N、N1D/D61N、N1D/D61N/E64Q/Q108E、N1D/E64Q、N1D/N65D、N1D/Q108E、N4D/D30N、N4D/D61N、N4D/D61N/N65D、N4D/D61N/E64Q/Q108E、N4D/E64Q、N4D/N65D、D8N/D61N、D8N/E64Q、D30N/E64Q、D30N/N65D、D30N/Q180E、D61N/E64Q/N65D、E64Q/N65D、E64Q/Q108E和N65D/Q108E。4.根据权利要求1至3中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL
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15结构域为变体IL
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15结构域，其包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：N71Q、N79Q、N112Q、S114del和S114A或其组合。5.根据权利要求1至4中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL
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15结构域为变体IL
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15结构域，其包含氨基酸取代D30N/E64Q/N65D和N71Q/N79Q/N112Q。6.根据权利要求1至5中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一变体Fc结构域包含铰链结构域的全部或一部分。7.根据权利要求1至6中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一单体进一步包含介于所述IL
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15结构域与所述第一变体Fc结构域之间的第二结构域接头。8.一种靶向IL
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15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其包含：i)IL
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15Rαsushi结构域蛋白；ii)第一结构域接头；iii)变体IL
‑
15蛋白，其相比于SEQ ID NO:2包含氨基酸取代D30N/E64Q/N65D和N71Q/N79Q/N112Q；及iv)第一变体Fc结构域；以及b)第二单体，其包含重链，所述重链包含VH
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CH1
‑
铰链
‑
CH2
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CH3，其中所述CH2
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CH3为第二变体Fc结构域；
c)第三单体，其包含轻链，所述轻链包含VL
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CL；其中所述VH和VL结构域形成与人PD
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1结合的抗原结合结构域(ABD)。9.根据权利要求8所述的融合蛋白，其中所述VH包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列。10.根据权利要求8所述的融合蛋白，其中所述VH包含SEQ ID NO:318的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列。11.根据权利要求8所述的融合蛋白，其中所述ABD不与纳武利尤单抗和/或帕博利珠单抗竞争性地结合所述人PD
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1。12.根据权利要求8至11中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一变体Fc结构域包含铰链结构域的全部或一部分。13.根据权利要求8至12中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一单体进一步包含介于所述IL
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15结构域与所述第一变体Fc结构域之间的第二结构域接头。14.一种靶向IL
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15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其包含：i)IL
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15Rαsushi结构域蛋白；ii)第一结构域接头；iii)变体IL
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15蛋白，其相比于SEQ ID NO:2包含氨基酸取代D30N/E64Q/N65D和N71Q/N79Q/N112Q；及iv)第一变体Fc结构域；以及b)第二单体，其包含重链，所述重链包含VH
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CH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
CH3，其中所述CH2
‑
CH3为第二变体Fc结构域；c)第三单体，其包含轻链，所述轻链包含VL
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CL；其中所述VH和VL结构域形成与人PD
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1结合的抗原结合结构域(ABD)，其中相比于SEQ ID NO:5，根据Kabat编号，所述VH为包含F32L/W100F氨基酸取代的变体可变重结构域，并且其中相比于SEQ ID NO:168，根据Kabat编号，所述VL为包含N27dH/K30Y/S93T的变体可变轻结构域。15.根据权利要求14所述的融合蛋白，其中所述VH包含SEQ ID NO:318的氨基酸序列，并且所述VL包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列。16.根据权利要求14或15所述的融合蛋白，其中所述第一变体Fc结构域包含铰链结构域的全部或一部分。17.根据权利要求14至16中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一单体进一步包含介于所述IL
‑
15结构域与所述第一变体Fc结构域之间的第二结构域接头。18.根据权利要求1至17中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：S364K/E357Q:L368D/K370S；L368D/K370S:S364K；L368E/K370S:S364K；T411E/K360E/Q362E:D401K；L368D/K370S:S364K/E357L，K370S:S364K/E357Q，T366S/L368A/Y407V:T366W及T366S/L368A/Y407V/Y349C:T366W/S354C。19.根据权利要求18所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域包含L368D/K370S，并且所述第二变体Fc结构域包含S364K/E357Q。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域各自独立地包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G和E233P/L234V/L235A/G236del。21.根据权利要求20所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域各自包含氨基酸取代E233P/L234V/L235A/G236del/S267K。22.根据权利要求1至21中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一Fc结构域包含氨基酸取代Q295E/N384D/Q418E/N481D。23.根据权利要求1至22中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和所述第二变体Fc结构域各自包含氨基酸取代M428L/N434S。24.根据权利要求1、8和14中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一单体包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列，所述第二单体包含SEQ ID NO:244的氨基酸序列，且所述第三单体包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列。25.一种核酸组合物，其分别包含：a)第一核酸分子，其编码根据权利要求1至24中任一项的所述第一单体；b)第二核酸分子，其编码根据权利要求1至24中任一项的所述第二单体；和/或c)第三核酸分子，其编码根据权利要求1至24中任一项的所述第三单体。26.一种表达载体组合物，其包含：a)第一表达载体，其包含权利要求25的所述第一核酸分子；b)第二表达载体，其包含权利要求25的所述第二核酸分子；和/或c)第三表达载体，其包含权利要求25的所述第三核酸分子。27.一种表达载体，其包含权利要求25的所述第一核酸分子、权利要求25的所述第二核酸分子以及权利要求25的所述第三核酸分子。28.一种宿主细胞，其包含根据权利要求26所述的表达载体组合物或根据权利要求27所述的表达载体。29.一种制备融合蛋白的方法，所述方法包括在其中产生所述融合蛋白的条件下培养根据权利要求28所述的宿主细胞和回收所述融合蛋白。30.一种靶向IL
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15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其从N末端到C末端包含：i)IL
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15Rαsushi结构域蛋白；ii)第一结构域接头；iii)变体IL
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15蛋白，其相比于SEQ ID NO:2，包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：N71Q、N79Q、N112Q、S114del和S114A；及iv)第一变体Fc结构域；以及
b)第二单体，其包含重链，所述重链包含VH
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CH1
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铰链
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CH2
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CH3，其中所述CH2
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CH3为第二变体Fc结构域；c)第三单体，其包含轻链，所述轻链包含VL
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CL；其中所述VH和VL结构域形成与人PD
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1结合的抗原结合结构域；其中根据Kabat编号，相比于SEQ ID NO:5，所述VH为包含W100F氨基酸取代以及至少一个额外的选自由以下项组成的组的氨基酸取代的变体可变重结构域：F32L、S52aG、R97E、R97Y、R97W、L98R、S100aT、R97A、V99T、V99L、S100aA、L98Q、R97Q、V99F、V99L、S100aN、V99I、P100bS、G96H、L98V、V99A、V99Q、G96V、R97K、L98S、L98F、R97T、L98K、L98S、V99I、R97L、G96A、R97A、V99S、R97S、V99Y、R97H、L98R；其中所述VL结构域选自由以下项组成的组：i)SEQ ID NO:168；及ii)变体轻结构域，其根据Kabat编号，相比于SEQ ID NO:168，包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：N27dH、N27dS、K30Y、S93T和Y94W；其中所述变体IL
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15蛋白包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：N71Q/N79Q、N71Q/N79Q/N112Q、N71Q/N79Q/S114del和N71Q/N79Q/S114A。31.根据权利要求30所述的融合蛋白，其中所述变体IL
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15蛋白进一步包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：D30N/E64Q/N65D、N1D/N4D/D8N、N1D/N4D/N65D、N1D/D30N、N1D/D61N、N1D/D61N/E64Q/Q108E、N1D/E64Q、N1D/N65D、N1D/Q108E、N4D/D30N、N4D/D61N、N4D/D61N/N65D、N4D/D61N/E64Q/Q108E、N4D/E64Q、N4D/N65D、D8N/D61N、D8N/E64Q、D30N/E64Q、D30N/N65D、D30N/Q180E、D61N/E64Q/N65D、E64Q/N65D、E64Q/Q108E和N65D/Q108E。32.根据权利要求30或31所述的融合蛋白，其中所述变体重结构域包含SEQ ID NO:318的氨基酸序列，并且所述变体轻结构域包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列。33.根据权利要求30至32中任一项所述的融合蛋白，其中所述变体IL
‑
15蛋白包含氨基酸取代N71Q/N79Q/N112Q。34.根据权利要求30至33中任一项所述的融合蛋白，其中所述变体IL
‑
15蛋白包含氨基酸取代N71Q/N79Q/N112Q和D30N/N65D。35.根据权利要求30至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述变体IL
‑
15蛋白包含氨基酸取代N71Q/N79Q/N112Q和D30N/E64Q/N65D。36.根据权利要求30至35中任一项所述的融合蛋白，其中所述变体重结构域为H1.176，所述变体轻结构域为L1.140，并且所述变体IL
‑
15蛋白包含氨基酸取代N71Q/N79Q/N112Q和D30N/N65D。37.根据权利要求30至36中任一项所述的融合蛋白，其中所述变体重结构域为H1.176，所述变体轻结构域为L1.140，并且所述变体IL
‑
15蛋白包含氨基酸取代N71Q/N79Q/N112Q和D30N/E64Q/N65D。38.根据权利要求30至37中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一结构域接头包含GGGGA(SEQ ID NO:8)。39.根据权利要求30至38中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一变体Fc结构域包含铰链结构域的全部或一部分。40.根据权利要求30至39中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一单体进一步包含介于所述IL
‑
15结构域与所述第一变体Fc结构域之间的第二结构域接头。
41.根据权利要求30至40中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：S364K/E357Q:L368D/K370S；L368D/K370S:S364K；L368E/K370S:S364K；T411E/K360E/Q362E:D401K；L368D/K370S:S364K/E357L，K370S:S364K/E357Q，T366S/L368A/Y407V:T366W及T366S/L368A/Y407V/Y349C:T366W/S354C。42.根据权利要求41所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域包含L368D/K370S，并且所述第二变体Fc结构域包含S364K/E357Q。43.根据权利要求30至42中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域各自独立地包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G和E233P/L234V/L235A/G236del。44.根据权利要求43所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域各自包含氨基酸取代E233P/L234V/L235A/G236del/S267K。45.根据权利要求30至44中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一Fc结构域包含氨基酸取代Q295E/N384D/Q418E/N481D。46.根据权利要求30至45中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和所述第二变体Fc结构域各自包含氨基酸取代M428L/N434S。47.根据权利要求30至46中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一单体包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列。48.根据权利要求30至47中任一项所述的融合蛋白，其中所述第二单体包含SEQ ID NO:244的氨基酸序列。49.根据权利要求30至48中任一项所述的融合蛋白，其中所述第三单体包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列。50.根据权利要求30至49中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一单体包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列；所述第二单体包含SEQ ID NO:244的氨基酸序列；且所述第三单体包含列SEQ ID NO:196的氨基酸序列。51.一种核酸组合物，其包含：a)第一核酸分子，其编码根据权利要求30至50中任一项的所述第一单体；b)第二核酸分子，其编码根据权利要求30至50中任一项的所述第二单体；和/或c)第三核酸分子，其编码根据权利要求30至50中任一项的所述第三单体。52.一种表达载体组合物，其包含：a)第一表达载体，其包含权利要求51的所述第一核酸分子；b)第二表达载体，其包含权利要求51的所述第二核酸分子；和/或c)第三表达载体，其包含权利要求51的所述第三核酸分子。53.一种表达载体，其包含权利要求51的所述第一核酸分子、权利要求51的所述第二核
酸分子以及权利要求51的所述第三核酸分子。54.一种宿主细胞，其包含根据权利要求52所述的表达载体组合物或根据权利要求53所述的表达载体。55.一种制备融合蛋白的方法，所述方法包括在其中产生所述融合蛋白的条件下培养根据权利要求54所述的宿主细胞和回收所述融合蛋白。56.一种靶向IL
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15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其从N末端到C末端包含：i)IL
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15Rαsushi结构域蛋白；ii)第一结构域接头；iii)变体IL
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15蛋白；及iv)第一变体Fc结构域；以及b)第二单体，其包含重链，所述重链包含VH
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CH1
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铰链
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CH2
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CH3，其中所述CH2
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CH3为第二变体Fc结构域；c)第三单体，其包含轻链，所述轻链包含VL
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CL；其中所述VH和VL结构域形成与人PD
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1结合的抗原结合结构域；其中根据Kabat编号，相比于SEQ ID NO:5，所述VH为包含W100F氨基酸取代以及至少一个额外的选自由以下项组成的组的氨基酸取代的变体可变重结构域：F32L、S52aG、R97E、R97Y、R97W、L98R、S100aT、R97A、V99T、V99L、S100aA、L98Q、R97Q、V99F、V99L、S100aN、V99I、P100bS、G96H、L98V、V99A、V99Q、G96V、R97K、L98S、L98F、R97T、L98K、L98S、V99I、R97L、G96A、R97A、V99S、R97S、V99Y、R97H、L98R；其中所述VL结构域选自由以下项组成的组：i)SEQ ID NO:168；及ii)变体轻结构域，其根据Kabat编号，相比于SEQ ID NO:168，包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：N27dH、N27dS、K30Y、S93T和Y94W。57.根据权利要求56所述的融合蛋白，其中所述变体重结构域选自由以下项组成的组：H1.176、H1.177、H1.178、H1.179、H1.180、H1.181、H1.182、H1.183、H1.184、H1.185、H1.186、H1.187、H1.188、H1.189、H1.190、H1.191、H1.192、H1.193、H1.194、H1.195、H1.196、H1.197、H1.198、H1.199、H1.200、H1.201、H1.202、H1.203、H1.204、H1.205、H1.206、H1.207、H1.208、H1.209、H1.210、H1.211、H1.212、H1.213、H1.214、H1.215、H1.216、H1.217、H1.218、H1.219、H1.220、H1.221、H1.222、H1.223和H1.224。58.根据权利要求56或57所述的融合蛋白，其中所述变体轻结构域选自由以下项组成的组：L1.1、L1.3、L1.45、L1.117、L1.129、L1.135、L1.136和L1.140。59.根据权利要求56至58中任一项所述的融合蛋白，其中所述变体重结构域包含SEQ ID NO:318的氨基酸序列，并且所述变体轻结构域包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列。60.根据权利要求56至59中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一变体Fc结构域包含铰链结构域的全部或一部分。61.根据权利要求56至60中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一单体进一步包含介于所述IL
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15结构域与所述第一变体Fc结构域之间的第二结构域接头。62.根据权利要求56至61中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：S364K/E357Q:
L368D/K370S；L368D/K370S:S364K；L368E/K370S:S364K；T411E/K360E/Q362E:D401K；L368D/K370S:S364K/E357L，K370S:S364K/E357Q，T366S/L368A/Y407V:T366W及T366S/L368A/Y407V/Y349C:T366W/S354C。63.根据权利要求62所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域包含L368D/K370S，并且所述第二变体Fc结构域包含S364K/E357Q。64.根据权利要求56至63中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域各自独立地包含选自由以下项组成的组的氨基酸取代：G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G和E233P/L234V/L235A/G236del。65.根据权利要求64所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域各自包含氨基酸取代E233P/L234V/L235A/G236del/S267K。66.根据权利要求56至65中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一Fc结构域包含氨基酸取代Q295E/N384D/Q418E/N481D。67.根据权利要求56至66中任一项所述的融合蛋白，其中根据EU编号，所述第一变体Fc结构域和所述第二变体Fc结构域各自包含氨基酸取代M428L/N434S。68.一种核酸组合物，其包含：a)第一核酸分子，其编码根据权利要求56至67中任一项的所述第一单体；b)第二核酸分子，其编码根据权利要求56至67中任一项的所述第二单体；和/或c)第三核酸分子，其编码根据权利要求56至67中任一项的所述第三单体。69.一种表达载体组合物，其包含：a)第一表达载体，其包含权利要求68的所述第一核酸分子；b)第二表达载体，其包含权利要求68的所述第二核酸分子；和/或c)第三表...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：XENCOR股份有限公司，
类型：发明
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