非靶向和靶向性IL-10FC融合蛋白制造技术

本发明专利技术提供非靶向和靶向性IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非靶向和靶向性IL
‑
10 FC融合蛋白

技术介绍

[0001]本申请要求2019年2月21日提交的美国临时申请号62/808,749和2019年2月21日提交的美国临时申请号62/808,751的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0002][0003]为了让免疫系统产生有效的抗肿瘤应答，必须发生两件事。肿瘤环境中的T细胞必须首先接合由肿瘤细胞上的主要组织相容性复合物(MHC)呈递的抗原性肿瘤肽。接下来，T细胞必须由细胞因子诸如IL
‑
15和IL
‑
2诱导产生共刺激细胞因子诸如IFNγ。在不存在细胞因子诱导的情况下，识别仅肿瘤肽会导致T细胞变得无反应性，由此导致具有耐受性。因此，在癌症免疫治疗中非常有前景的方法是基于细胞因子的治疗。实际上，IL
‑
2已被批准用于患有转移性肾细胞癌和恶性黑色素瘤的患者。
[0004]除了T细胞无反应性之外，肿瘤细胞还通过MHC分子的下调来逃避免疫应答(Seliger等人,2002)。虽然白介素10(IL
‑
10)是传统上认可其免疫抑制特性的细胞因子(Taga,K.和Tosato, G.,1992)，但已发现它在肿瘤环境中具有免疫刺激功能。与此一致，Mumm等人(2011)报道， IL
‑
10治疗显著增加肿瘤微环境中CD8
+
T细胞的数量、所述肿瘤内CD8
+
T细胞的IFNγ和颗粒酶表达，以及肿瘤内抗原呈递分子诸如MHC
‑<br/>I和MHC
‑
II的表达，所有这些都是效应子抗肿瘤应答的基本机制。
[0005]生物功能IL
‑
10是通过两个IL
‑
10单体之间的非共价相互作用形成的结构域交换的同源二聚体。生物功能IL
‑
10二聚体结合IL
‑
10受体，所述受体由两个α和两个β亚基(或R1和 R2亚基)组成。值得注意的是，IL
‑
10二聚体在各个IL
‑
10单体之间的相互作用被破坏时变得没有生物活性。此外，与其他细胞因子一样，IL
‑
10具有短的血浆半衰期。Rachmawati等人 (2004)报道，注射到大鼠体内的人IL
‑
10经历快速初始清除，得到1.7分钟的半衰期。因此，在第一方面，本专利技术通过提供IL
‑
10融合蛋白以及被工程化为具有降低效力的新型IL
‑
10变体来解决生物功能IL
‑
10二聚体的潜在破坏及其短循环半衰期问题。
[0006]虽然IL
‑
10可以增强免疫应答，例如在癌症中，但是通过刺激肿瘤内CD8
+
T细胞，IL
‑
10 也可增强通过CD4
+
调节性T细胞对免疫应答的抑制。与此一致，Chan等人(2015)报道称IL
‑ꢀ
10刺激CD8
+
T细胞的IFNγ分泌，将IL
‑
10与大量PBMC一起孵育实际上导致IFNγ分泌的抑制，表明IL
‑
10的免疫抑制作用通过非CD8
+
淋巴细胞增强。此外，TIL中的CD8/CD4 T细胞比率高通常被认为是肿瘤疗法的良好预后指标。因此，在另一方面，本专利技术提供了靶向CD8 的IL
‑
10融合蛋白。
[0007]T细胞活化后，免疫检查点蛋白诸如PD
‑
1被上调，以通过在与免疫检查点配体诸如PD
‑ꢀ
L1结合后耗尽活化的T细胞来排除自身免疫。然而，免疫检查点蛋白在肿瘤浸润的淋巴细胞 (TIL)中也上调，并且免疫检查点配体在肿瘤细胞上过表达，作为肿瘤细胞的另一免疫逃逸机制。已经证明，通过诸如(纳武单抗)和(派姆单抗)等药物阻断免疫检查点相互作用来消除对TIL的抑制作用对癌症治疗高度有效。尽管诸如纳武单抗和
派姆单抗的检查点阻断疗法有前景，但许多患者仍然无法实现对单独的检查点阻断的足够的反应。因此，需要鉴定与检查点阻断相叠加的治疗方式，其能够提高患者的反应率。这可能特别复杂，因为另外的治疗方式不应与检查点阻断竞争。因此，在另一方面，本专利技术提供了靶向PD
‑
1的IL
‑ꢀ
10融合蛋白，其对表达PD
‑
1的TIL具有选择性，并且不与可与其组合的检查点阻断抗体竞争。

技术实现思路

[0008]在一个方面，本专利技术提供一种异源二聚体Fc融合蛋白，其包含：(a)融合蛋白，其包含第一蛋白结构域、第二蛋白结构域和第一Fc结构域，其中第一蛋白结构域与第二蛋白结构域共价连接，并且其中第二蛋白结构域与第一Fc结构域共价连接；以及(b)第二Fc结构域；其中第一和第二Fc结构域包含促进第一和第二Fc结构域的异源二聚化的修饰，并且其中第一蛋白结构域包含第一IL
‑
10单体结构域并且第二蛋白结构域包含第二IL
‑
10单体结构域。在一些情况下，异源二聚体Fc融合蛋白具有单链IL
‑
10异源Fc融合体或scIL10
‑
异源Fc形式。
[0009]在一些实施方案中，第二蛋白结构域与第一Fc结构域的N端共价连接。在某些实施方案中，第二蛋白结构域与第一Fc结构域的C端共价连接。在一些实施方案中，第二蛋白结构域通过第一结构域接头与第一Fc结构域共价连接。在一些实施方案中，第一蛋白结构域通过第二结构域接头与第二蛋白结构域连接。
[0010]在一些实施方案中，促进第一和第二Fc结构域的异源二聚化的修饰为选自由以下组成的组的一组氨基酸取代：根据EU编号的L368D/K370S和S364K；L368D/K370S和S364K/E357L； L368D/K370S和S364K/E357Q；T411E/K360E/Q362E和D401K；L368E/K370S和S364K； K370S和S364K/E357Q以及T366S/L368A/Y407V:T366W(任选地包括二硫桥键， T366S/L368A/Y407V/Y349C:T366W/S354C)。在一些实施方案中，第一和/或第二Fc结构域具有另外一组包括根据EU编号的Q295E/N384D/Q418E/N421D的氨基酸取代。在一些实施方案中，第一和/或第二Fc结构域具有由以下组成的另外一组氨基酸取代：根据EU编号的 G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236_/S239K、 E233P/L234V/L235A/G236_/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236_/S267K/A327G、 E233P/L234V/L235A/G236_以及E233P/L234V/L235A/G236_/S267K。
[0011]在一些实施方案中，异源二聚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种异源二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)融合蛋白，其包含第一蛋白结构域、第二蛋白结构域和第一Fc结构域，其中所述第一蛋白结构域与所述第二蛋白结构域共价连接，并且其中所述第二蛋白结构域与所述第一Fc结构域共价连接；以及b)第二Fc结构域；其中所述第一和所述第二Fc结构域包含促进所述第一和所述第二Fc结构域的异源二聚化的修饰，并且其中所述第一蛋白结构域包含第一IL
‑
10单体结构域并且所述第二蛋白结构域包含第二IL
‑
10单体结构域。2.根据权利要求1所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第二蛋白结构域与所述第一Fc结构域的N端共价连接。3.根据权利要求1或2所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第二蛋白结构域与所述第一Fc结构域的C端共价连接。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第二蛋白结构域通过第一结构域接头与所述第一Fc结构域共价连接。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一蛋白结构域通过第二结构域接头与所述第二蛋白结构域连接。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中促进所述第一和所述第二Fc结构域的异源二聚化的所述修饰是选自由以下组成的组的一组氨基酸取代：根据EU编号的L368D/K370S和S364K；L368D/K370S和S364K/E357L；L368D/K370S和S364K/E357Q；T411E/K360E/Q362E和D401K；L368E/K370S和S364K；K370S和S364K/E357Q以及T366S/L368A/Y407V:T366W(任选地包括二硫桥键，T366S/L368A/Y407V/Y349C:T366W/S354C)。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一和/或所述第二Fc结构域具有包括根据EU编号的Q295E/N384D/Q418E/N421D的另外一组氨基酸取代。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一和/或所述第二Fc结构域具有由以下组成的另外一组氨基酸取代：根据EU编号的G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236_/S239K、E233P/L234V/L235A/G236_/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236_/S267K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236_和E233P/L234V/L235A/G236_/S267K。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的异源二聚体融合蛋白，其中所述第一第二Fc结构域和/或第二Fc结构域包含选自由根据EU编号的M428L、N434S和M428L/N434S组成的组的另一氨基酸取代。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一和/或第二IL
‑
10单体结构域具有选自由以下组成的组的多肽序列：SEQ ID NO:1(人IL
‑
10(109H)前体序列)、SEQ ID NO:2(人IL
‑
10(109L)前体序列)、SEQ ID NO:3(人IL
‑
10(109H)成熟形式序列)、SEQ ID NO:4(人IL
‑
10(109L)成熟形式序列)，如图1中所描绘。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一和/或第二IL
‑
10单体结构域是变体IL
‑
10单体结构域。12.根据权利要求11所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述变体IL
‑
10单体结构域包括具有一个或多个氨基酸取代的IL
‑
10单体结构域，所述氨基酸取代导致对IL
‑
10受体的亲
和力改变、效力改变、脱酰胺作用的潜力改变、天冬氨酸异构化的潜力改变、降解相关PTM的潜力改变、潜在降解位点改变、二硫桥改变和/或潜在N
‑
糖基化位点改变。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述变体IL
‑
10单体结构域在选自由N21、D28、Q38、M39、D41、Q42、L43、D44、N45、I87、E142、D144、E151和N160组成的组的氨基酸残基处包含一个或多个氨基酸修饰。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述变体IL
‑
10单体结构域包含选自N21D、D28N、Q38E、M39T、D41N、Q42E、L43V、D44N、N45D、I87A、E142Q、D144N、E151Q和N160del的一个或多个氨基酸修饰。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中与所述第二IL
‑
10单体结构域共价连接的所述第一IL
‑
10单体结构域形成单链IL
‑
10，其包含SEQ ID NO:23或具有氨基酸修饰109L和269L的SEQ ID NO:23。16.根据权利要求15所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述单链IL
‑
10包含选自由N21、Q38、D41、N45、D144、E151、N181、Q198、N205、D304、E311和N320组成的组的一个或多个氨基酸修饰。17.根据权利要求15或16所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述单链IL
‑
10包含选自由N21D、Q38E、D41N、N45D、D144N、E151Q、N181D、Q198E、N205D、D304N、E311Q和N320del组成的组的一个或多个氨基酸修饰。18.根据权利要求15
‑
17中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述单链IL
‑
10包含选自N21D/N181D/N320del、N45D/N205D/N320del、Q38E/N45D/N205D/N320del、D41N/N45D/N205D/N320del、N45D/D144N/N205D/N320del、N45D/E151Q/N205D/N320del、N45D/N181D/N205D/N320del、N45D/N205D/D304N/N320del、N21D/N45D/N181D/N205D/N320del、Q38E/N45D/Q198E/N205D/N320del、Q42E/N45D/Q202E/N205D/N320del和N45D/E151Q/N205D/E311Q/N320del的氨基酸修饰。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述Fc融合蛋白是XENP30005(SEQ ID NO:25和26)、XENP30008(SEQ ID NO:27和28)或XENP30013(SEQ ID NO:29和30)，如图78A
‑
78G中所描绘。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述异源二聚体Fc融合蛋白在所述第一和/或第二Fc结构域中包含氨基酸修饰G446del/K4447del。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述蛋白质是选自XENP25239、XENP25240和XENP25241的成员，如图21A
‑
21C中所描绘。22.一种包含根据权利要求1
‑
21中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白的组合物，其用于治疗受试者的癌症。23.一种或多种核酸，其编码根据权利要求1
‑
21中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白。24.一种宿主细胞，其包含根据权利要求23所述的一种或多种核酸。25.一种制备异源二聚体Fc融合蛋白的方法，其包括在借由产生所述异源二聚体Fc融合蛋白的条件下培养根据权利要求24所述的宿主细胞；以及回收所述异源二聚体Fc融合蛋白。26.一种纯化根据权利要求1
‑
21中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白的方法，所述
方法包括：a)提供包含所述异源二聚体Fc融合蛋白的组合物；b)将所述组合物上样到离子交换柱上；以及c)收集含有所述异源二聚体Fc融合蛋白的级分。27.一种异源二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一融合蛋白，其包含抗原结合结构域(ABD)和第一Fc结构域，其中所述抗原结合结构域与所述第一Fc结构域的N端连接；以及b)第二融合蛋白，其包含第一蛋白结构域、第二蛋白结构域和第二Fc结构域，其中所述第一蛋白结构域与所述第二蛋白结构域共价连接，并且其中所述第二蛋白结构域与所述第二Fc结构域共价连接；其中所述第一和所述第二Fc结构域包含促进所述第一和所述第二Fc结构域的异源二聚化的修饰，并且其中所述第一蛋白结构域包含第一IL
‑
10单体并且所述第二蛋白结构域包含第二IL
‑
10单体。28.根据权利要求27所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第二蛋白结构域与所述第二Fc结构域的N端共价连接。29.根据权利要求27所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第二蛋白结构域与所述第二Fc结构域的C端共价连接。30.根据权利要求27
‑
29中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中使用第一结构域接头将所述第一蛋白结构域与所述第二蛋白结构域连接。31.根据权利要求27
‑
30中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中使用第二结构域接头将所述抗原结合结构域与所述第一Fc结构域连接。32.根据权利要求27
‑
31中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中促进所述第一和所述第二Fc结构域的异源二聚化的所述修饰是选自由以下组成的组的一组氨基酸取代：根据EU编号的L368D/K370S和S364K；L368D/K370S和S364K/E357L；L368D/K370S和S364K/E357Q；T411E/K360E/Q362E和D401K；L368E/K370S和S364K；K370S和S364K/E357Q以及T366S/L368A/Y407V:T366W(任选地包括二硫桥键，T366S/L368A/Y407V/Y349C:T366W/S354C)。33.根据权利要求27
‑
32中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一和/或所述第二Fc结构域具有包括根据EU编号的Q295E/N384D/Q418E/N421D的另外一组氨基酸取代。34.根据权利要求27
‑
33中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一和/或所述第二Fc结构域具有由以下组成的另外一组氨基酸取代：根据EU编号的G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236_/S239K、E233P/L234V/L235A/G236_/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236_/S267K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236_和E233P/L234V/L235A/G236_/S267K。35.根据权利要求27
‑
34中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一Fc结构域和/或所述第二Fc结构域包含选自由根据EU编号的M428L、N434S和M428L/N434S组成的组的另一氨基酸取代。36.根据权利要求27
‑
35中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一和/或
所述第二IL
‑
10单体结构域包含选自由以下组成的组的多肽序列：SEQ ID NO:1(人IL
‑
10(109H)前体序列)、SEQ ID NO:2(人IL
‑
10(109L)前体序列)、SEQ ID NO:3(人IL
‑
10(109H)成熟形式序列)、SEQ ID NO:4(人IL
‑
10(109L)成熟形式序列)，如图1中所描绘。37.根据权利要求27
‑
36中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一IL
‑
10单体结构域和/或所述第二IL
‑
10单体结构域是变体IL
‑
10单体结构域。38.根据权利要求37所述的异源二聚体融合蛋白，其中所述变体IL
‑
10单体结构域包括具有一个或多个氨基酸取代的IL
‑
10单体结构域，所述氨基酸取代导致对IL
‑
10受体的亲和力改变、效力改变、脱酰胺作用的潜力改变、天冬氨酸异构化的潜力改变、降解相关PTM的潜力改变、潜在降解位点改变、二硫桥改变和/或潜在N
‑
糖基化位点改变。39.根据权利要求37或38所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述变体IL
‑
10单体结构域在选自由N21、D28、Q38、M39、D41、Q42、L43、D44、N45、I87、E142、D144、E151和N160组成的组的氨基酸残基处包含一个或多个氨基酸修饰。40.根据权利要求37
‑
39中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述变体IL
‑
10单体结构域包含选自N21D、D28N、Q38E、M39T、D41N、Q42E、L43V、D44N、N45D、I87A、E142Q、D144N、E151Q和N160del的一个或多个氨基酸修饰。41.根据权利要求27
‑
40中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中与所述第二IL
‑
10单体结构域共价连接的所述第一IL
‑
10单体结构域形成单链IL
‑
10，其包含SEQ ID NO:23或具有氨基酸修饰109L和269L的SEQ ID NO:23。42.根据权利要求41所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述单链IL
‑
10还包含选自由N21、Q38、D41、N45、D144、E151、N181、Q198、N205、D304、E311和N320组成的组的一个或多个氨基酸修饰。43.根据权利要求41或42所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述单链IL
‑
10还包含选自由N21D、Q38E、D41N、N45D、D144N、E151Q、N181D、Q198E、N205D、D304N、E311Q和N320del组成的组的一个或多个氨基酸修饰。44.根据权利要求41
‑
43中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述单链IL
‑
10包含选自N21D/N181D/N320del、N45D/N205D/N320del、Q38E/N45D/N205D/N320del、D41N/N45D/N205D/N320del、N45D/D144N/N205D/N320del、N45D/E151Q/N205D/N320del、N45D/N181D/N205D/N320del、N45D/N205D/D304N/N320del、N21D/N45D/N181D/N205D/N320del、Q38E/N45D/Q198E/N205D/N320del、Q42E/N45D/Q202E/N205D/N320del和N45D/E151Q/N205D/E311Q/N320del的氨基酸修饰。45.根据权利要求27
‑
44中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述抗原结合结构域(ABD)选自由PD
‑
1结合结构域、非竞争性PD
‑
1结合结构域、TIGIT结合结构域、CD8结合结构域和NKG2D结合结构域组成的组。46.根据权利要求45所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述PD
‑
1结合结构域是人源化的PD
‑
1ABD。47.根据权利要求46所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述人源化的PD
‑
1ABD包含选自由以下组成的组的可变重链和可变轻链对：1C11[PD
‑
1]_H0L0、1C11[P,D
‑
1]_H3L3、1C11[PD
‑
1]_H3.240_L3.148、1C11[PD
‑
1]_H3.241_L3.148、1C11[PD
‑
1]_H3.234_L3.144、1C11[PD
‑
1]_H3.241_L3.92、1C11[PD
‑
1]_H3.303_L3.152、1C11_H3.329_L3.220、1C11_H3.328_
L3.152、派姆单抗可变重链和可变轻链、纳武单抗可变重链和可变轻链、皮地利珠单抗可变重链和可变轻链、MK
‑
3475可变重链和可变轻链、BAP049克隆E可变重链和可变轻链、BAP049克隆B可变重链和可变轻链、H7798N[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、h1H3 Var 6[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、APE2058[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、H005
‑
1[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、317
‑
4B6[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、326
‑
4A3[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、hPD
‑
1mAb 7(1.2)[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、克隆38[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、克隆39[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、克隆41[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、克隆48[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、PD1
‑
17[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、PD1
‑
28[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、PD1
‑
33[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、PD1
‑
35[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、LOPD180可变重链和可变轻链、Ab948可变重链和可变轻链、人源化EH
‑
12.2H7[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、RG1H10可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
H2A
‑
22
‑
1S可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
H2A
‑
27
‑
2S可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
3C可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
16C可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
17C可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
19C可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
21C可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
23C2可变重链和可变轻链、mAb7[PD
‑
1]以及PD1AB
‑
6[PD
‑
1]可变重链和可变轻链，如图100A
‑
100G中所描绘。48.根据权利要求27
‑
47中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述异源二聚体Fc融合蛋白是选自由以下组成的组的成员：XENP25953、XENP27830和XENP27831。49.根据权利要求45所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述非竞争性PD
‑
1结合结构域是不与纳武单抗和/或派姆单抗结合相同表位的人源化的非竞争性PD1 ABD。50.根据权利要求49所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述人源化的非竞争性PD
‑
1 ABD包含选自由以下组成的组的可变重链和可变轻链对：mAb A[PD
‑
1]_H1_L1、mAb B[PD
‑
1]_H1_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_
L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L2、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.140和mAb C[PD
‑
1]_H2_L2，如图104A
‑
104B中所描绘。51.根据权利要求45所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述CD8结合结构域是人源化的CD8 ABD。52.根据权利要求51所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述人源化的CD8 ABD包含选自由如图92中所描绘的OKT8_H2L1和1C11B3_H1L1组成的组的可变重链和可变轻链对。53.根据权利要求45所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述NKG2D结合结构域是人源化的NKG2D ABD。54.根据权利要求53所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述人源化的NKG2D ABD包含选自由以下组成的组的可变重链和可变轻链对：MS[NKG2D]H0_L0、1D7B4[NKG2D]_H1_L1、KYK
‑
1.0[NKG2D]_H1_L1、KYK
‑
2.0[NKG2D]_H0_L0、11B2D10[NKG2D]_H0_L0、6E5A7[NKG2D]_H0_L0、6H7E7[NKG2D]_H0_L0、mAb E[NKG2D]_H1_L1、16F31[NKG2D]_H1_L1、mAb D[NKG2D]_H1_L1、1D7B4[NKG2D]_H1_L1、mAb A[NKG2D]_H1_L1、mAb A[NKG2D]_H2_L1、mAb A[NKG2D]_H1_L2、mAb A[NKG2D]_H2_L2、mAb B[NKG2D]_H1_L1、mAb B[NKG2D]_H1_L1.1、mAb B[NKG2D]_H1_L2、mAb B[NKG2D]_H2_L1、mAb B[NKG2D]_H2_L1.1、mAb B[NKG2D]_H2_L2、mAb B[NKG2D]_H3_L1、mAb B[NKG2D]_H3_L1.1、mAb B[NKG2D]_H3_L2、mAb C[NKG2D]_H1_L1、mAb C[NKG2D]_H2_L1、mAb C[NKG2D]_H1_L2和mAb C[NKG2D]_H2_L2，如图93A
‑
93C中所描绘。55.一种包含根据权利要求27
‑
54中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白的组合物，其用于治疗受试者的癌症。56.一种或多种核酸，其编码根据权利要求27
‑
54中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白。57.一种宿主细胞，其包含根据权利要求56所述的一种或多种核酸。58.一种制备异源二聚体Fc融合蛋白的方法，其包括在借由产生所述异源二聚体Fc融合蛋白的条件下培养根据权利要求57所述的宿主细胞；以及回收所述蛋白质。59.一种纯化根据权利要求27
‑
54中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白的方法，所述方法包括：a)提供包含所述异源二聚体Fc融合蛋白的组合物；b)将所述组合物上样到离子交换柱上；以及c)收集含有所述异源二聚体Fc融合蛋白的级分。60.一种异源二聚体Fc融合蛋白，其包含：
a)第一融合蛋白，其包含第一抗原结合结构域和第一Fc结构域，其中所述第一抗原结合结构域(ABD)与所述第一Fc结构域的N端共价连接；以及b)第二融合蛋白，其包含第二抗原结合结构域(ABD)、第二Fc结构域、第一蛋白结构域和第二蛋白结构域，其中所述第二抗原结合结构域与所述第二Fc结构域的N端共价连接，其中所述第一蛋白结构域与所述第二蛋白结构域共价连接，并且其中所述第二蛋白结构域与所述第二Fc结构域的C端共价连接；其中所述第一和所述第二Fc结构域包含促进所述第一和所述第二Fc结构域的异源二聚化的修饰，并且其中所述第一蛋白结构域包含第一IL
‑
10单体结构域并且所述第二蛋白结构域包含第二IL
‑
10单体结构域。61.根据权利要求60所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中促进所述第一和所述第二Fc结构域的异源二聚化的所述修饰是选自由以下组成的组的一组氨基酸取代：根据EU编号的L368D/K370S和S364K；L368D/K370S和S364K/E357L；L368D/K370S和S364K/E357Q；T411E/K360E/Q362E和D401K；L368E/K370S和S364K；K370S和S364K/E357Q以及T366S/L368A/Y407V:T366W(任选地包括二硫桥键，T366S/L368A/Y407V/Y349C:T366W/S354C)。62.根据权利要求60或61所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一和/或所述第二Fc结构域具有包括根据EU编号的Q295E/N384D/Q418E/N421D的另外一组氨基酸取代。63.根据权利要求60
‑
62中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一和/或所述第二Fc结构域具有由以下组成的另外一组氨基酸取代：根据EU编号的G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236_/S239K、E233P/L234V/L235A/G236_/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236_/S267K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236_和E233P/L234V/L235A/G236_/S267K。64.根据权利要求60
‑
63中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一Fc结构域和/或所述第二Fc结构域包含选自由根据EU编号的M428L、N434S和M428L/N434S组成的组的另一氨基酸取代。65.根据权利要求60
‑
64中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一和/或所述第二IL
‑
10单体结构域包含选自由以下组成的组的多肽序列：SEQ ID NO:1(人IL
‑
10(109H)前体序列)、SEQ ID NO:2(人IL
‑
10(109L)前体序列)、SEQ ID NO:3(人IL
‑
10(109H)成熟形式序列)、SEQ ID NO:4(人IL
‑
10(109L)成熟形式序列)，如图1中所描绘。66.根据权利要求60
‑
65中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一IL
‑
10单体结构域和/或所述第二IL
‑
10单体结构域是变体IL
‑
10单体结构域。67.根据权利要求66所述的异源二聚体融合蛋白，其中所述变体IL
‑
10单体结构域包括具有一个或多个氨基酸取代的IL
‑
10单体结构域，所述氨基酸取代导致对IL
‑
10受体的亲和力改变、效力改变、脱酰胺作用的潜力改变、天冬氨酸异构化的潜力改变、降解相关PTM的潜力改变、潜在降解位点改变、二硫桥改变和/或潜在N
‑
糖基化位点改变。68.根据权利要求66或67所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述变体IL
‑
10单体结构域在选自由N21、D28、Q38、M39、D41、Q42、L43、D44、N45、I87、E142、D144、E151和N160组成的组的氨基酸残基处包含一个或多个氨基酸修饰。69.根据权利要求66
‑
68中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述变体IL
‑
10单体结构域包含选自N21D、D28N、Q38E、M39T、D41N、Q42E、L43V、D44N、N45D、I87A、E142Q、
D144N、E151Q和N160del的一个或多个氨基酸修饰。70.根据权利要求60
‑
69中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中与所述第二IL
‑
10单体结构域共价连接的所述第一IL
‑
10单体结构域形成单链IL
‑
10，其包含SEQ ID NO:23或具有氨基酸修饰109L和269L的SEQ ID NO:23。71.根据权利要求70所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述单链IL
‑
10还包含选自由N21、Q38、D41、N45、D144、E151、N181、Q198、N205、D304、E311和N320组成的组的一个或多个氨基酸修饰。72.根据权利要求70或71所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述单链IL
‑
10还包含选自由N21D、Q38E、D41N、N45D、D144N、E151Q、N181D、Q198E、N205D、D304N、E311Q和N320del组成的组的一个或多个氨基酸修饰。73.根据权利要求70
‑
73中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述单链IL
‑
10包含选自N21D/N181D/N320del、N45D/N205D/N320del、Q38E/N45D/N205D/N320del、D41N/N45D/N205D/N320del、N45D/D144N/N205D/N320del、N45D/E151Q/N205D/N320del、N45D/N181D/N205D/N320del、N45D/N205D/D304N/N320del、N21D/N45D/N181D/N205D/N320del、Q38E/N45D/Q198E/N205D/N320del、Q42E/N45D/Q202E/N205D/N320del和N45D/E151Q/N205D/E311Q/N320del的氨基酸修饰。74.根据权利要求60
‑
73中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一ABD和/或所述第二ABD选自由PD
‑
1结合结构域、非竞争性PD
‑
1结合结构域、TIGIT结合结构域、CD8结合结构域和NKG2D结合结构域组成的组。75.根据权利要求74所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述PD
‑
1结合结构域是人源化的PD
‑
1ABD。76.根据权利要求75所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述人源化的PD
‑
1ABD包含选自由以下组成的组的可变重链和可变轻链对：1C11[PD
‑
1]_H0L0、1C11[P,D
‑
1]_H3L3、1C11[PD
‑
1]_H3.240_L3.148、1C11[PD
‑
1]_H3.241_L3.148、1C11[PD
‑
1]_H3.234_L3.144、1C11[PD
‑
1]_H3.241_L3.92、1C11[PD
‑
1]_H3.303_L3.152、1C11_H3.329_L3.220、1C11_H3.328_L3.152、派姆单抗可变重链和可变轻链、纳武单抗可变重链和可变轻链、皮地利珠单抗可变重链和可变轻链、MK
‑
3475可变重链和可变轻链、BAP049克隆E可变重链和可变轻链、BAP049克隆B可变重链和可变轻链、H7798N[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、h1H3 Var 6[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、APE2058[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、H005
‑
1[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、317
‑
4B6[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、326
‑
4A3[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、hPD
‑
1mAb 7(1.2)[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、克隆38[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、克隆39[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、克隆41[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、克隆48[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、PD1
‑
17[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、PD1
‑
28[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、PD1
‑
33[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、PD1
‑
35[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、LOPD180可变重链和可变轻链、Ab948可变重链和可变轻链、人源化EH
‑
12.2H7[PD
‑
1]可变重链和可变轻链、RG1H10可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
H2A
‑
22
‑
1S可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
H2A
‑
27
‑
2S可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
3C可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
16C可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
17C可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
19C可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
21C可变重链和可变轻链、RG1H10
‑
23C2可变重链和可变轻链、mAb7[PD
‑
1]以及PD1AB
‑
6[PD
‑
1]可变重链和可变轻链，
如图100A
‑
100G中所描绘。77.根据权利要求74所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述非竞争性PD
‑
1结合结构域是不与纳武单抗和/或派姆单抗结合相同表位的人源化的非竞争性PD1 ABD。78.根据权利要求77所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述人源化的非竞争性PD
‑
1 ABD包含选自由以下组成的组的可变重链和可变轻链对：mAb A[PD
‑
1]_H1_L1、mAb B[PD
‑
1]_H1_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.19_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.48_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.125_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.130_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.132_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.169_L2、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L1.140、mAb C[PD
‑
1]_H1.175_L2、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.1、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.3、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.45、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.117、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.129、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.135、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.136、mAb C[PD
‑
1]_H2_L1.140和mAb C[PD
‑
1]_H2_L2，如图104A
‑
104B中所描绘。79.根据权利要求74所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述CD8结合结构域是人源化的CD8 ABD。80.根据权利要求79所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述人源化的CD8 ABD包含选自由如图92中所描绘的OKT8_H2L1和1C11B3_H1L1组成的组的可变重链和可变轻链对。81.根据权利要求74所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述NKG2D结合结构域是人源
化的NKG2D ABD。82.根据权利要求81所述的异源二聚体Fc融合蛋白，其中所述人源化的NKG2D ABD包含选自由以下组成的组的可变重链和可变轻链对：MS[NKG2D]H0_L0、1D7B4[NKG2D]_H1_L1、KYK
‑
1.0[NKG2D]_H1_L1、KYK
‑
2.0[NKG2D]_H0_L0、11B2D10[NKG2D]_H0_L0、6E5A7[NKG2D]_H0_L0、6H7E7[NKG2D]_H0_L0、mAb E[NKG2D]_H1_L1、16F31[NKG2D]_H1_L1、mAb D[NKG2D]_H1_L1、1D7B4[NKG2D]_H1_L1、mAb A[NKG2D]_H1_L1、mAb A[NKG2D]_H2_L1、mAb A[NKG2D]_H1_L2、mAb A[NKG2D]_H2_L2、mAb B[NKG2D]_H1_L1、mAb B[NKG2D]_H1_L1.1、mAb B[NKG2D]_H1_L2、mAb B[NKG2D]_H2_L1、mAb B[NKG2D]_H2_L1.1、mAb B[NKG2D]_H2_L2、mAb B[NKG2D]_H3_L1、mAb B[NKG2D]_H3_L1.1、mAb B[NKG2D]_H3_L2、mAb C[NKG2D]_H1_L1、mAb C[NKG2D]_H2_L1、mAb C[NKG2D]_H1_L2和mAb C[NKG2D]_H2_L2，如图93A
‑
93C中所描绘。83.一种包含根据权利要求60
‑
82中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白的组合物，其用于治疗受试者的癌症。84.一种或多种核酸，其编码根据权利要求60
‑
82中任一项所述的异源二聚体Fc融合蛋白。85.一种宿主细胞，其包含根据权利要求84所述的一种或多种核酸。86.一种制备异源二聚体Fc融合蛋白的方法，其包括在借由产生所述异源二聚体Fc融合蛋白的条件下培养根据权利要求85所述的宿主细胞；以及回收所述蛋白质。...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：XENCOR股份有限公司，
类型：发明
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