【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD28和/或抗B7H3组合物
[0001]优先权
[0002]本申请要求2020年8月19日提交的美国临时专利申请第63/067,834号和2020年10月15日提交的美国临时专利申请第63/092,272号的权益,其全部内容通过引用结合于此。
[0003]序列表并入段落
[0004]本申请含有序列表,所述序列表以ASCII格式以电子方式提交,并且特此以全文引用的方式并入。在2021年8月19日创建的所述ASCII拷贝命名为067461
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5272
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WO_SL.txt,并且大小为1,130,417字节。
技术介绍
[0005]针对肿瘤的天然免疫反应派遣免疫效应细胞(如自然杀伤(NK)细胞和T细胞)来攻击和破坏肿瘤细胞。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)通常表达多种免疫检查点受体(例如,PD
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1、CTLA
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4)和共刺激受体(例如,ICOS、4
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1BB、OX40、GITR和CD28)。随着时间的推移,由于抑制性免疫检查点的上调,TIL失去其细胞毒性能力。虽然检查点阻断已经证明相对于其它治疗方案增加了临床反应率,但是许多患者仍然不能实现对检查点阻断的反应。TIL上的共刺激受体的接合可以提供能够克服免疫检查点的负信号的正信号。激动性共刺激受体抗体的临床前和临床研究确实证明了共刺激受体的激动作用可以产生令人印象深刻的抗肿瘤反应,从而活化T细胞以攻击肿瘤细胞。
[0006]通过特异性破坏肿瘤细胞同时最小化外周毒性来增强抗肿 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】NO:604、SEQ ID NO:605、SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:607、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:609、SEQ ID NO:610、SEQ ID NO:611、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:613、SEQ ID NO:614、SEQ ID NO:615、SEQ ID NO:616、SEQ ID NO:617、SEQ ID NO:618、SEQ ID NO:619、SEQ ID NO:620、SEQ ID NO:621、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:623、SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:1198、SEQ ID NO:1199、SEQ ID NO:625、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:627、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:629、SEQ ID NO:630、SEQ ID NO:631、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:633、SEQ ID NO:634、SEQ ID NO:635、SEQ ID NO:636、SEQ ID NO:637、SEQ ID NO:638、SEQ ID NO:639、SEQ ID NO:640、SEQ ID NO:641、SEQ ID NO:642、SEQ ID NO:643、SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:645、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:647、SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:649、SEQ ID NO:650和SEQ ID NO:651。6.根据权利要求1至5中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域各自是变体Fc结构域。7.根据权利要求6所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域包含选自以下异源二聚化变体的一组异源二聚化偏斜变体:S364K/E357Q:L368D/K370S;S364K:L368D/K370S;S364K:L368E/K370S;D401K:T411E/K360E/Q362E;和T366W:T366S/L368A/Y407V,其中编号是根据EU编号进行的。8.根据权利要求7所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域包含异源二聚化偏斜变体S364K/E357Q:L368D/K370S。9.根据权利要求1至7中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和第二Fc结构域各自包含一种或多种消融变体。10.根据权利要求9所述的异源二聚抗体,其中所述一种或多种消融变体是E233P/L234V/L235A/G236del/S267K,其中编号是根据EU编号进行的。11.根据权利要求1至10中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一单体或所述第二单体中的一者还包含pI变体。12.根据权利要求11所述的异源二聚抗体,其中所述第二单体的CH1
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铰链
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CH2
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CH3包含pI变体N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D,其中编号是根据EU编号进行的。13.根据权利要求1至12中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第二单体的CH1
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铰链
‑
CH2
‑
CH3包含氨基酸变体L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K,其中所述第一Fc结构域包含氨基酸变体S364K/E357Q/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K,并且其中编号是根据EU编号进行的。14.根据权利要求1至13中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一变体Fc结构域和所述第二变体Fc结构域各自包含氨基酸变体428L/434S。15.根据权利要求1至14中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第二单体包含SEQ ID NO:1019的氨基酸序列,所述第一单体包含SEQ ID NO:1020的氨基酸序列,并且所述轻链具有SEQ ID NO:1021的氨基酸序列。16.一种异源二聚抗体,所述异源二聚抗体包含:a)第一单体,所述第一单体从N末端到C末端包含VH1
‑
CH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
CH3,其中VH1是第
一可变重结构域,并且CH2
‑
CH3是第一Fc结构域;b)第二单体,所述第二单体从N末端到C末端包含VH2
‑
CH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
CH3,其中VH2是第二可变重结构域,并且CH2
‑
CH3是第二Fc结构域;以及c)共同轻链,所述共同轻链从N末端到C末端包含VL
‑
CL,其中VL是可变轻结构域,并且CL是恒定轻结构域,其中所述第一VH结构域和所述VL结构域一起形成第一ABD,并且所述第二VH结构域和所述VL结构域一起形成第二ABD,并且其中所述第一ABD和所述第二ABD中的一个结合人CD28,并且所述第一ABD和所述第二ABD中的另一个结合人B7H3。17.根据权利要求15所述的异源二聚抗体,其中所述VH1结构域的氨基酸序列选自由以下组成的组:SEQ ID NO:518、SEQ ID NO:928、SEQ ID NO:497、SEQ ID NO:498、SEQ ID NO:499、SEQ ID NO:500、SEQ ID NO:501、SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:503、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:507、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:509、SEQ ID NO:510、SEQ ID NO:511、SEQ ID NO:512、SEQ ID NO:513、SEQ ID NO:514、SEQ ID NO:515、SEQ ID NO:516、SEQ ID NO:517、SEQ ID NO:519、SEQ ID NO:520、SEQ ID NO:521、SEQ ID NO:522、SEQ ID NO:523、SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:525、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:527、SEQ ID NO:528、SEQ ID NO:529、SEQ ID NO:530、SEQ ID NO:531、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:533、SEQ ID NO:534、SEQ ID NO:535、SEQ ID NO:536、SEQ ID NO:537、SEQ ID NO:538、SEQ ID NO:539、SEQ ID NO:540、SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542、SEQ ID NO:543、SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:545、SEQ ID NO:546、SEQ ID NO:547、SEQ ID NO:548、SEQ ID NO:549、SEQ ID NO:550、SEQ ID NO:551、SEQ ID NO:552、SEQ ID NO:553、SEQ ID NO:554、SEQ ID NO:555、SEQ ID NO:556、SEQ ID NO:557、SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:559、SEQ ID NO:560、SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:563、SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:565、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:567、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:569、SEQ ID NO:570、SEQ ID NO:571、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:573、SEQ ID NO:574、SEQ ID NO:575、SEQ ID NO:576、SEQ ID NO:577、SEQ ID NO:578、SEQ ID NO:579、SEQ ID NO:580、SEQ ID NO:581、SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:583和SEQ ID NO:584;并且其中所述VL结构域的氨基酸序列是SEQ ID NO:874。18.根据权利要求16或17中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述VH2结构域的氨基酸序列选自由以下组成的组:SEQ ID NO:585、SEQ ID NO:870、、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:587、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:589、SEQ ID NO:590、SEQ ID NO:591、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:593、SEQ ID NO:594、SEQ ID NO:595、SEQ ID NO:596、SEQ ID NO:597、SEQ ID NO:598、SEQ ID NO:599、SEQ ID NO:600、SEQ ID NO:601、SEQ ID NO:602、SEQ ID NO:603、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:605、SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:607、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:609、SEQ ID NO:610、SEQ ID NO:611、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:613、SEQ ID NO:614、SEQ ID NO:615、SEQ ID NO:616、SEQ ID NO:617、SEQ ID NO:618、SEQ ID NO:619、SEQ ID NO:620、SEQ ID NO:621、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:623、SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:1198、SEQ ID NO:1199、SEQ ID NO:625、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:627、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:629、SEQ ID NO:630、SEQ ID NO:631、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:633、SEQ ID NO:634、SEQ ID NO:635、SEQ ID NO:636、SEQ ID NO:637、SEQ ID NO:638、SEQ ID NO:639、SEQ ID NO:640、SEQ ID NO:641、SEQ ID NO:642、SEQ ID NO:643、SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:645、
SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:647、SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:649、SEQ ID NO:650和SEQ ID NO:651。19.根据权利要求16至18中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域各自是变体Fc结构域。20.根据权利要求19所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域包含选自以下异源二聚化变体的一组异源二聚化偏斜变体:S364K/E357Q:L368D/K370S;S364K:L368D/K370S;S364K:L368E/K370S;D401K:T411E/K360E/Q362E;和T366W:T366S/L368A/Y407V,其中编号是根据EU编号进行的。21.根据权利要求20所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域包含异源二聚化偏斜变体S364K/E357Q:L368D/K370S。22.根据权利要求16至21中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和第二Fc结构域各自包含一种或多种消融变体。23.根据权利要求22所述的异源二聚抗体,其中所述一种或多种消融变体是E233P/L234V/L235A/G236del/S267K,其中编号是根据EU编号进行的。24.根据权利要求16至23中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一单体或所述第二单体中的一者还包含pI变体。25.根据权利要求24所述的异源二聚抗体,其中所述第一单体的CH1
‑
铰链
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CH2
‑
CH3包含pI变体N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D,其中编号是根据EU编号进行的。26.根据权利要求16至25中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一单体的CH1
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铰链
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CH2
‑
CH3包含氨基酸变体L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K,其中所述第二Fc结构域包含氨基酸变体S364K/E357Q/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K,并且其中编号是根据EU编号进行的。27.根据权利要求16至28中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一变体Fc结构域和所述第二变体Fc结构域各自包含氨基酸变体428L/434S。28.一种异源二聚抗体,所述异源二聚抗体包含:a)第一单体,所述第一单体从N末端到C末端包含VH1
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CH1
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第一结构域接头
‑
scFv
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第二结构域接头
‑
CH2
‑
CH3,其中VH1是第一可变重结构域,scFv是抗CD28 scFv,并且CH2
‑
CH3是第一Fc结构域;b)第二单体,所述第二单体从N末端到C末端包含VH1
‑
CH1
‑
铰链
‑
CH2
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CH3,其中CH2
‑
CH3是第二Fc结构域;以及c)轻链,所述轻链从N末端到C末端包含VL1
‑
CL,其中VL1是可变轻结构域,并且CL是恒定轻结构域,其中所述VH1结构域和所述第一VL1结构域中的每一个一起形成第一抗原结合结构域(ABD),并且所述scFv包含第二VH结构域(VH2)、scFv接头和第二VL结构域(VL2),并且所述VH2和所述VL2形成第二ABD,其中所述第一ABD和所述第二ABD中的一个结合人CD28,并且所述第一ABD和所述第二ABD中的另一个结合肿瘤靶抗原(TTA)。29.根据权利要求28所述的异源二聚抗体,其中所述第一ABD结合人CD28,并且所述第
ID NO:746、SEQ ID NO:747、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:749、SEQ ID NO:750、SEQ ID NO:751、SEQ ID NO:752、SEQ ID NO:753、SEQ ID NO:754、SEQ ID NO:755、SEQ ID NO:1200和SEQ ID NO:756。34.根据权利要求28至33中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述TTA是人B7H3。35.根据权利要求28至34中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域各自是变体Fc结构域。36.根据权利要求35所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域包含选自以下异源二聚化变体的一组异源二聚化偏斜变体:S364K/E357Q:L368D/K370S;S364K:L368D/K370S;S364K:L368E/K370S;D401K:T411E/K360E/Q362E;和T366W:T366S/L368A/Y407V,其中编号是根据EU编号进行的。37.根据权利要求36所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和所述第二Fc结构域包含异源二聚化偏斜变体S364K/E357Q:L368D/K370S。38.根据权利要求28至37中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一Fc结构域和第二Fc结构域各自包含一种或多种消融变体。39.根据权利要求38所述的异源二聚抗体,其中所述一种或多种消融变体是E233P/L234V/L235A/G236del/S267K,其中编号是根据EU编号进行的。40.根据权利要求28至39中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一单体或所述第二单体中的一者还包含pI变体。41.根据权利要求40所述的异源二聚抗体,其中所述第二单体的CH1
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铰链
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CH2
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CH3包含pI变体N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D,其中编号是根据EU编号进行的。42.根据权利要求28至41中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第二单体的CH1
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铰链
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CH2
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CH3包含氨基酸变体L368D/K370S/N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K,其中所述第一Fc结构域包含氨基酸变体S364K/E357Q/E233P/L234V/L235A/G236del/S267K,并且其中编号是根据EU编号进行的。43.根据权利要求28至42中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第一变体Fc结构域和所述第二变体Fc结构域各自包含氨基酸变体428L/434S。44.一种异源二聚抗体,所述异源二聚抗体包含:a)第一单体,所述第一单体包含:i)scFv,所述scFv包含第一可变重结构域、scFv接头和第一可变轻结构域;和ii)第一Fc结构域,其中所述scFv使用结构域接头共价附接至所述第一Fc结构域的N末端;b)第二单体,所述第二单体从N末端到C末端包含VH1
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CH1
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铰链
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CH2
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CH3,其中VH是第一可变重结构域,并且CH2
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CH3是第二Fc结构域;和c)轻链,所述轻链从N末端到C末端包含VL1
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CL,其中VL1是可变轻结构域,并且CL是恒定轻结构域,其中所述VH1和所述VL1一起形成第一ABD,并且其中所述scFv包含第二VH结构域(VH2)、scFv接头和第二VL结构域(VL2),其中所述VH2和所述VL2一起形成第二ABD,并且其
中所述第一ABD和所述第二ABD中的一个结合CD28,并且所述第一ABD和所述第二ABD中的另一个结合TTA。45.根据权利要求44所述的异源二聚抗体,其中所述scFv从N末端到C末端包含VL2
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scFv接头
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VH2。46.根据权利要求44所述的异源二聚抗体,其中所述scFv从N末端到C末端包含VH2
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scFv接头
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VL2。47.根据权利要求44至46中任一项所述的异源二聚抗体,其中所述第二ABD结合人CD28,其中所述VH2的氨基酸序列选自由以下组成的组:SEQ ID NO:870、SEQ ID NO:585、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:587、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:589、SEQ ID NO:590、SEQ ID NO:591、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:593、SEQ ID NO:594、SEQ ID NO:595、SEQ ID NO:596、SEQ ID NO:597、SEQ ID NO:598、SEQ ID NO:599、SEQ ID NO:600、SEQ ID NO...
【专利技术属性】
技术研发人员:J,
申请(专利权)人:XENCOR股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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