靶向IL-12异源二聚体Fc融合蛋白制造技术

本发明专利技术涉及靶向IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月3日提交的美国临时申请第62/910,328号和2020年4月3日提交的美国临时申请第63/005,100号的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]为了使T细胞发挥有效的抗肿瘤应答，必须发生三件事。第一，T细胞必须在肿瘤环境中与由MHC呈递的抗原性肿瘤肽结合。第二，共刺激分子必须与T细胞结合。并且第三，T细胞必须由如IL
‑
12和IL
‑
2等细胞因子诱导以产生共刺激性细胞因子，如允许分化和扩增的IFNγ。在不存在细胞因子诱导的情况下，仅识别肿瘤肽会导致T细胞变得无反应性，由此导致具有耐受性。因此，在癌症免疫治疗中非常有前景的方法是基于细胞因子的治疗。实际上，IL
‑
2已被批准用于患有转移性肾细胞癌和恶性黑色素瘤的患者。然而，目前尚无批准的重组IL
‑
12在人类体内的使用。
[0004]重组IL
‑
12是有前景的基于细胞因子的治疗，因为其在活化免疫系统方面具有广泛的作用。如上所述，IL
‑
12诱导T细胞产生如IFNγ的共刺激性细胞因子。IL
‑
12还导致树突细胞的抗原呈递增加(Grohmann U.等人，1999)，其有助于T细胞与肿瘤肽的进一步结合。事实上，小鼠IL
‑
12已被证明在移植有肿瘤的小鼠中具有抗肿瘤活性(Brunda,MJ.等人，1993)。然而，由于全身毒性，因此IL
‑
12迄今为止在人类临床试验中面临障碍。与其它细胞因子一样，IL
‑
12的半衰期短，这需要进行频繁的团注。
[0005]T细胞活化后，免疫检查点蛋白诸如PD
‑
1被上调，以通过在与免疫检查点配体诸如PD
‑
L1结合后耗尽活化的T细胞来排除自身免疫。然而，诸如PD
‑
1的免疫检查点蛋白在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)中也上调，并且诸如PD
‑
L1的免疫检查点配体在肿瘤细胞上过表达，从而有助于肿瘤细胞的免疫逃逸。已经证明，通过诸如(纳武单抗)和(派姆单抗)等药物阻断免疫检查点相互作用来消除对TIL的抑制作用对癌症治疗高度有效。尽管诸如纳武单抗和派姆单抗的检查点阻断疗法有前景，但许多患者仍然无法实现对单独的检查点阻断的足够的反应。
[0006]因此，在肿瘤治疗中仍存在对利用不需要高剂量并且靶向肿瘤以避免全身毒性的细胞因子的治疗策略的未满足的需求。此外，需要确定另外的治疗方式以与检查点阻断相叠加，其能够提高患者的反应率。这可能特别复杂，因为另外的治疗方式不应与检查点阻断竞争。本专利技术通过提供具有提高的半衰期并更选择性地靶向TILs以改善安全特性，并且不与它们可能结合的检查点阻断抗体竞争的靶向PD
‑
1和PD
‑
L1的IL
‑
12融合蛋白，解决了这些需求和警告。

技术实现思路

[0007]如图79A所描绘的，本文提供了具有靶向scFv x scIL
‑
12
‑
Fc形式的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白。
[0008]在一个方面，本专利技术提供了靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其包含：(a)第一单
ID NOS:XXX和XXX)、(ii)mAb B[PD
‑
1]_H1L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(iii)mAb C[PD
‑
1]_H1L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)和(iv)mAb C[PD
‑
1]_H1.19L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)。在一些实施方式中，结合人PD
‑
1并且不与纳武单抗和/或派姆单抗竞争人PD
‑
1的scFv结构域包含：选自由以下组成的组的可变重链：(a)mAb C[PD
‑
1]_H1(SEQ ID NO:XXX)、(b)mAb C[PD
‑
1]_H1.19(SEQ ID NO:XXX)、(c)mAb C[PD
‑
1]_H1.48(SEQ ID NO:XXX)、(d)mAb C[PD
‑
1]_H1.125(SEQ ID NO:XXX)、(e)mAb C[PD
‑
1]_H1.130(SEQ ID NO:XXX)、(f)mAb C[PD
‑
1]_H1.132(SEQ ID NO:XXX)、(g)mAb C[PD
‑
1]_H1.169(SEQ ID NO:XXX)、(h)mAb C[PD
‑
1]_H1.175(SEQ ID NO:XXX)和(i)mAb C[PD
‑
1]_H2(SEQ ID NO:XXX)；和选自由以下组成的组的可变轻链：(a)mAb C[PD
‑
1]_L1(SEQ ID NO:XXX)、(b)mAb C[PD
‑
1]_L1.1(SEQ ID NO:XXX)、(c)mAb C[PD
‑
1]_L1.3(SEQ ID NO:XXX)、(d)mAb C[PD
‑
1]_L1.45(SEQ ID NO:XXX)、(e)mAb C[PD
‑
1]_L1.117(SEQ ID NO:XXX)、(f)mAb C[PD
‑
1]_L1.129(SEQ ID NO:XXX)、(g)mAb C[PD
‑
1]_L1.135(SEQ ID NO:XXX)、(h)mAb C[PD
‑
1]_L1.136(SEQ ID NO:XXX)、(i)mAb C[PD
‑
1]_L1.140(SEQ ID NO:XXX)和(j)mAb C[PD
‑
1]_L2(SEQ ID NO:XXX)。
[0012]在一些实施方式中，结合人PD
‑
L1的scFv结构域包含选自由以下组成的组的可变重链和可变轻链：(a)杜瓦鲁单抗(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(b)阿特珠单抗(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(c)A09
‑
246
‑
2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(d)12A4(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(e)3G10(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(f)10A5(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(f)h3D10 Var 1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(g)h3D10 Var 2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(h)h3D10 V本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其从N末端至C末端包含：i)第一IL
‑
12蛋白质结构域；ii)第一结构域接头；iii)第二IL
‑
12蛋白质结构域；iv)第二结构域接头；以及v)第一变体Fc结构域，其包含CH2
‑
CH3；和b)第二单体，其从N末端至C末端包含：i)scFv结构域；ii)第三结构域接头；以及iii)第二变体Fc结构域，其包含CH2
‑
CH3；其中，所述第一IL
‑
12蛋白质结构域包含IL
‑
12p35亚基并且所述第二IL
‑
12蛋白质结构域包含IL
‑
12p40亚基，或者所述第一IL
‑
12蛋白质结构域包含IL
‑
12p40亚基并且所述第二IL
‑
12蛋白质结构域包含IL
‑
12p35亚基，其中，所述scFv结构域包含可变重结构域、scFv接头、可变轻结构域，并且所述scFv结构域结合靶抗原，并且其中，所述第一和所述第二变体Fc结构域包含促进所述第一和所述第二Fc结构域异源二聚化的修饰。2.根据权利要求1所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述scFv结构域结合选自由人PD
‑
1和人PD
‑
L1组成的组的靶抗原。3.根据权利要求2所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述scFv结构域结合人PD
‑
1。4.根据权利要求3所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述scFv结构域包含选自由以下组成的组的可变重链和可变轻链：(a)1C11[PD
‑
1]_H0L0(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(b)1C11[PD
‑
1]_H3L3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(c)1C11[PD
‑
1]_H3.240_L3.148(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(d)1C11[PD
‑
1]_H3.241_L3.148(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(e)1C11[PD
‑
1]_H3.234_L3.144(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(f)1C11[PD
‑
1]_H3.241_L3.92(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(g)1C11[PD
‑
1]_H3.303_L3.152(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(h)1C11[PD
‑
1]_H3.329_L3.220(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(i)1C11[PD
‑
1]_H3.329_L3.220(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(j)1C11[PD
‑
1]_H3.328_L3.152(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(k)派姆单抗[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(l)尼沃利珠单抗[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(m)皮地利珠单抗[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(n)MK
‑
3475[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(o)BAP049克隆E[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(p)BAP049克隆B[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(q)H7709N[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(r)H7798N[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(s)h1H3 Var 6[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(t)APE2058[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(u)H005
‑
1[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(v)317
‑
4B6[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(w)326
‑
4A3[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(x)hPD
‑
1 mAb 7[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(y)克隆38[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(z)克隆39[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aa)克隆41[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ab)克隆48[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和
XXX)、(ac)PD1
‑
17[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ad)PD1
‑
28[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ae)PD1
‑
33[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(af)PD1
‑
35[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ag)LOPD180[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ah)Ab948[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ai)人源化EH
‑
12.2H7[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX)、(aj)RG1H10[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ak)RG1H10
‑
H2A
‑
22
‑
1S[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(al))RG1H10
‑
H2A
‑
27
‑
2S[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(am)RG1H10
‑
3C[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(an)RG1H10
‑
16C[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ao)RG1H10
‑
17C[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ap)RG1H10
‑
19C[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aq)RG1H10
‑
21C[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ar)RG1H10
‑
23C2[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)和(as)mAB7[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)。5.根据权利要求2所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述scFv结构域结合人PD
‑
1并且不与纳武单抗和/或派姆单抗竞争所述人PD
‑
1。6.根据权利要求5所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中(1)结合人PD
‑
1的所述scFv结构域包含选自由以下组成的组的可变重链和可变轻链：(i)mAb A[PD
‑
1]_H1L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ii)mAb B[PD
‑
1]_H1L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(iii)mAb C[PD
‑
1]_H1L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)和(iv)mAb C[PD
‑
1]_H1.19L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)，或(2)所述scFv结构域包含选自由以下组成的组的可变重链：(a)mAb C[PD
‑
1]_H1(SEQ ID NO:XXX)、(b)mAb C[PD
‑
1]_H1.19(SEQ ID NO:XXX)、(c)mAb C[PD
‑
1]_H1.48(SEQ ID NO:XXX)、(d)mAb C[PD
‑
1]_H1.125(SEQ ID NO:XXX)、(e)mAb C[PD
‑
1]_H1.130(SEQ ID NO:XXX)、(f)mAb C[PD
‑
1]_H1.132(SEQ ID NO:XXX)、(g)mAb C[PD
‑
1]_H1.169(SEQ ID NO:XXX)、(h)mAb C[PD
‑
1]_H1.175(SEQ ID NO:XXX)和(i)mAb C[PD
‑
1]_H2(SEQ ID NO:XXX)；和选自由以下组成的组的可变轻链：(a)mAb C[PD
‑
1]_L1(SEQ ID NO:XXX)、(b)mAb C[PD
‑
1]_L1.1(SEQ ID NO:XXX)、(c)mAb C[PD
‑
1]_L1.3(SEQ ID NO:XXX)、(d)mAb C[PD
‑
1]_L1.45(SEQ ID NO:XXX)、(e)mAb C[PD
‑
1]_L1.117(SEQ ID NO:XXX)、(f)mAb C[PD
‑
1]_L1.129(SEQ ID NO:XXX)、(g)mAb C[PD
‑
1]_L1.135(SEQ ID NO:XXX)、(h)mAb C[PD
‑
1]_L1.136(SEQ ID NO:XXX)、(i)mAb C[PD
‑
1]_L1.140(SEQ ID NO:XXX)和(j)mAb C[PD
‑
1]_L2(SEQ ID NO:XXX)。7.根据权利要求2所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述scFv结构域结合人PD
‑
L1。8.根据权利要求7所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，结合人PD
‑
L1的所述scFv结构域包含选自由以下组成的组的可变重链和可变轻链：(a)杜瓦鲁单抗(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(b)阿特珠单抗(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(c)A09
‑
246
‑
2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(d)12A4(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(e)3G10(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(f)10A5(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(f)h3D10 Var 1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(g)h3D10 Var 2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(h)h3D10 Var 3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(i)h3D10 Var 4(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(j)h3D10 Var 5(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(k)h3D10 Var 6(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(l)h3D10 Var 7(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(m)h3D10 Var 8(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(n)h3D10 Var 9(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(o)h3D10 Var 10(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(p)
h3D10 Var 11(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(q)h3D10 Var 12(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(r)h3D10 Var 13(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(s)h3D10 Var 14(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(t)Antibody A(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(u)C5H9v2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(v)人源化29E.2A3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(w)1B9(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(x)4H1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(y)mAb
‑
42(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(z)BAP058
‑
03(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aa)BAP058
‑
04(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ab)BAP058
‑
06(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ac)BAP058
‑
07(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ad)BAP058
‑
11(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ae)BAP058
‑
13(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(af)H6(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ag)RC5(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ah)SH1A1Q(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ai)SH1B3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aj)SH1D1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ak)SH1D2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(al)SH1D12(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(am)SH1E1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(an)SH1G9(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ao)SH1E6(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ap)SH1A2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aq)SH1B1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ar)H6B1L(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(as)H6A1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(at)H6B1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(au)H6B2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(av)G12(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aw)RSA1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ax)RA3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ay)SH1E2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(az)SH1E4(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ba)SH1B1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(bb)SH1C8(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(bc)H1H9364P2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(bd)H1H9373P2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(be)H1H8314N(SEQ ID NOS:XXX和XXX)和(bf)PDL1.3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)。9.根据权利要求1至8中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述变体IL
‑
12p40亚基具有与选自由以下组成的组的多肽序列至少90％的序列同一性：SEQ ID NO:3(人IL
‑
12亚基β(IL
‑
12p40)前体序列)和SEQ ID NO:4(人IL
‑
12亚基β(IL
‑
12p40)成熟形式序列)，以及所述IL
‑
12p35亚基具有与选自由以下组成的组的多肽序列至少90％的序列同一性：SEQ ID NO:1(人IL
‑
12亚基α(IL
‑
12p35)前体序列)和SEQ ID NO:2(人IL
‑
12亚基α(IL
‑
12p35)成熟形式序列)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p40亚基是变体IL
‑
12p40亚基和/或所述IL
‑
12p35亚基是变体IL
‑
12p35亚基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p40亚基是对IL
‑
12受体亚基β
‑
1(IL
‑
12Rβ1)、IL
‑
12受体亚基β
‑
2(IL
‑
12Rβ2)和/或IL
‑
12受体复合物具有改变的亲和力的变体IL
‑
12p40亚基；和/或所述IL
‑
12p35亚基是对IL
‑
12受体亚基β
‑
1(IL
‑
12Rβ1)、IL
‑
12受体亚基β
‑
2(IL
‑
12Rβ2)和/或IL
‑
12受体复合物具有改变的亲和力的变体IL
‑
12p35亚基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述变体IL
‑
12p40亚基包含在选自由以下组成的组的氨基酸残基上的一个或多个氨基酸取代：E59、K99、D18、K264、C252、N200、E3、D7、E12、D14、W15、P17、A19、P20、G21、E22、M23、D29、E32、E33、D34、L40、D41、Q42、S43、E45、L47、T54、I55、Q56、K58、F60、G61、D62、Q65、Y66、E73、K84、E86、D87、G88、I89、W90、D93、D97、E100、K102、N103、K104、F106、E110、N113、Y114、D129、D142、Q144、E156、R159、D161、N162、K163、D166、D170、Q172、D174、A176、C177、P178、A179、A180、E181、S183、P185、E187、S204、F206、R208、D209、D214、N218、Q220、N226、Q229、E231、
E235、T242、P243、S245、Y246、F247、S248、Q256、K258、K260、E262、D265、D270、N281、Q289、D290、R291、Y292、Y293和E299。13.根据权利要求1至12中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述变体IL
‑
12p40亚基包含一个或多个选自由以下组成的组的氨基酸取代：E59K、K99E、K99Y、D18K、K264E、C252S、N200Q、D18N、E32Q、E33Q、D34K、D34N、Q42E、S43E、S43K、E45Q、Q56E、E59Q、D62N、E73Q、D87N、E100Q、N103D、N103Q、N113D、N113Q、Q144E、R159E、D161N、K163E、E187Q、N200D、N218Q、Q229E、E235Q、Q256N、K258E、K260E、E262Q、N281D、N281Q和E299Q。14.根据权利要求1至13中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述变体IL
‑
12p40亚基包含选自由以下组成的组的氨基酸取代：E59K/K99E、E59K/K99Y、D18K/E59K/K99E、E59K/K99E/K264E、D18K/E59K/K99E/K264E、E59K/K99E/C252S、E59K/K99Y/C252S、D18K/E59K/K99E/C252S、E59K/K99E/C252S/K264E、D18K/E59K/K99E/C252S/K264E、E59K/K99E/N200Q、E59K/K99Y/N200Q、D18K/E59K/K99E/N200Q、E59K/K99E/N200Q/K264E、D18K/E59K/K99E/N200Q/K264E、E59K/K99E/N200Q/C252S、E59K/K99Y/N200Q/C252S、D18K/E59K/K99E/N200Q/C252S、E59K/K99E/N200Q/C252S/K264E、D18K/E59K/K99E/N200Q/C252S/K264E、D18K/E59K/K99E/C252S、E32K/D34N/E59K/K99E、E32Q/D34N/E59K/K99E、D34K/E59K/K99E、D34N/E59K、D34N/E59K/K99E、Q42E/E45Q、Q42E/E59Q、Q42E/Q56E/E59Q、E32Q/E59Q、D34N/E59Q、S43E/E59Q、S43K/E49Q、E45K/E59K/K99E、E45Q/Q56E、E45Q/Q56E/E59Q、E59Q/E187Q、E59Q/K163E、E59Q/K99E、E59Q/K258E、E59Q/K260E、E59K/K99E/N103Q/C252S/K264E、E59K/K99E/Q144E、E59K/K99E/Q144K、E59K/K99E/R159E、E59K/K99Y、E59Y/K99E、E59Y/K99Y、E59K/K99E/N113Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N113Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N200Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N113Q/N200Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N113Q/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N200Q/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N113Q/N200Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N200Q/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N113Q/N200Q/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N113Q/N200Q/N281Q/C252S/K264E、N103D/N113D、N103D/N113D/N200D、N103D/N113D/N281D、N103D/N200D、N103D/N200D/N281D、N103D/N281D、N103D/N113D/N200D/N281D、N103Q/N113Q、N103Q/N113Q/N200Q、N103Q/N113Q/N281Q、N103Q/N200Q、N103Q/N200Q/N281Q、N103Q/N281Q、N113D/N200D、N113D/N200D/N281D、N113D/N281D、N113Q/N200Q、N113Q/N281Q、N113Q/N200Q/N281Q、N103Q/N113Q/N200Q/N281Q、N200D/N281D和N200Q/N281Q。15.根据权利要求1至14中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述变体IL
‑
12p40亚基包含选自由以下组成的组的氨基酸取代：E59K/K99E、E59K/K99Y、D18K/E59K/K99E、E59K/K99E/K264E、D18K/E59K/K99E/K264E、E59K/K99E/C252S、E59K/K99Y/C252S、D18K/E59K/K99E/C252S、E59K/K99E/C252S/K264E、D18K/E59K/K99E/C252S/K264E、E59K/K99E/N200Q、E59K/K99Y/N200Q、D18K/E59K/K99E/N200Q、E59K/K99E/N200Q/K264E、D18K/E59K/K99E/N200Q/K264E、E59K/K99E/N200Q/C252S、E59K/K99Y/N200Q/C252S、D18K/E59K/K99E/N200Q/C252S、E59K/K99E/N200Q/C252S/K264E和D18K/E59K/K99E/N200Q/C252S/K264E。16.根据权利要求1至15中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述
变体IL
‑
12p40亚基具有选自由以下组成的组的多肽序列：图89A
‑
89C中描绘的任何一个，i)SEQ ID NO:57(IL
‑
12p40(N103D))、ii)SEQ ID NO:58(IL
‑
12p40(N113D))、iii)SEQ ID NO:59(IL
‑
12p40(N200D))、iv)SEQ ID NO:60(IL
‑
12p40(N281D))、v)SEQ ID NO:61(IL
‑
12p40(N103D/N113D/N200D/N281D))、vi)SEQ ID NO:62(IL
‑
12p40(Q42E))、vii)SEQ ID NO:63(IL
‑
12p40(E45Q))、viii)SEQ ID NO:64(IL
‑
12p40(Q56E))、ix)SEQ ID NO:65(IL
‑
12p40(E59Q))、x)SEQ ID NO:66(IL
‑
12p40(D62N))、xi)SEQ ID NO:67(IL
‑
12p40(Q42E/E45Q))、xii)SEQ ID NO:68(IL
‑
12p40(E45Q/Q56E))、xiii)SEQ ID NO:69(IL
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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12p40(E73Q))、xix)SEQ ID NO:75(IL
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
12p40(E59K/K99E/N103Q/N113Q/N200Q/N281Q/C252S/K264E))、xxxiv)SEQ ID NO:205(IL
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
12p40(E59Q/K163E))、xlvi)SEQ ID NO:212(IL
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
12p40(D18K/E59K/K99E/K264E))、lxi)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
12p40(N103D/N113D))、lxviii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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N281D))、lxxvi)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(N113D/N200D/N281D))、lxxvii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
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‑
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‑
12p40(N200Q))、lxxx)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
12p40(N103Q/N113Q/N200Q))、lxxxviii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(N103Q/N113Q/N281Q))、lxxxix)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(N103Q/N200Q/N281Q))、xc)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
12p40(E32K/D34N/E59K/K99E))、xcvi)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
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‑
12p40(E59K/K99E/N103Q/C252S/K264E))、xcviii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N113Q/C252S/K264E))、xcix)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N200Q/C252S/K264E))、c)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N281Q/C252S/K264E))、ci)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N103Q/N113Q/C252S/K264E))、cii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N103Q/N200Q/C252S/K264E))、ciii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N103Q/N281Q/C252S/K264E))、civ)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N113Q/N200Q/C252S/K264E))、cv)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N113Q/N281Q/C252S/K264E))、cvi)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N200Q/N281Q/C252S/K264E))、cvii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N103Q/N113Q/N200Q/C252S/K264E))、cviii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N103Q/N200Q/N281Q/C252S/K264E))、和cix)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N113Q/N200Q/N281Q/C252S/K264E))。17.根据权利要求1至16中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p35亚基具有一个或多个氨基酸取代作为选自由以下组成的组的氨基酸残基：Q20、N21、Q35、E38、S44、E45、E46、H49、K54、D55、T59、V60、E61、C63、L64、P65、E67、L68、N71、S73、C74、L75、N76、E79、N85、L89、F96、M97、L124、M125、Q130、Q135、N136、E143、Q146、N151、E153、K158、E162、E163、D165、I171、R181、I182、R183、V185、T186、D188、R189、V190、S192、Y193、N195和A196。18.根据权利要求1至17中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p35亚基具有一个或多个选自由以下组成的组的氨基酸取代：N21D、Q35D、E38Q、D55Q、D55K、N71D、N71Q、L75A、N76D、E79Q、N85D、N85Q、L89A、F96A、M97A、L124A、M125A、Q130E、Q135E、N136D、E143Q、Q146E、N151D、N151K、E153K、E153Q、K158E、E162Q、E163Q、D165N、I171A、N195D和N195Q。19.根据权利要求1至18中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p35亚基具有一个或多个选自由以下组成的组的氨基酸取代：N21D/N151D、D55Q/N151D、N71D/N85D、N71D/N85D/N195D、N71D/N195D、N71Q/N85Q、N71Q/N85Q/N195Q、N71Q/N195Q、E79Q/N151D、N85D/N195D、N85Q/N195Q、Q130E/N151D、N136D/N151D、E143Q/N151D、
N151D/E153Q、N151D/D165N和N151D/K158E。20.根据权利要求1至19中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p35亚基具有一个或多个选自由以下组成的组的多肽序列：i)SEQ ID NO:113(IL
‑
12p35(N71D))、ii)SEQ ID NO:114(IL
‑
12p35(N85D))、iii)SEQ ID NO:115(IL
‑
12p35(N195D))、iv)SEQ ID NO:116(IL
‑
12p35(N71D/N85D/N195D))、v)SEQ ID NO:117(IL
‑
12p35(E153Q))、vi)SEQ ID NO:118(IL
‑
12p35(E38Q))、vii)SEQ ID NO:119(IL
‑
12p35(N151D))、viii)SEQ ID NO:120(IL
‑
12p35(Q135E))、ix)SEQ ID NO:121(IL
‑
12p35(Q35D))、x)SEQ ID NO:122(IL
‑
12p35(Q146E))、xi)SEQ ID NO:123(IL
‑
12p35(N76D))、xii)SEQ ID NO:124(IL
‑
12p35(E162Q))、xiii)SEQ ID NO:125(IL
‑
12p35(E163Q))、xiv)IL
‑
12p35(N21D)、xv)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(D55Q))、xvi)IL
‑
12p35(E79Q)、xvii)IL
‑
12p35(Q130E)、xviii)IL
‑
12p35(N136D)、xix)IL
‑
12p35(E143Q)、xx)SEQ ID NO:227(IL
‑
12p35(N151K))、xxi)SEQ ID NO:226(IL
‑
12p35(E153K))、xxii)IL
‑
12p35(K158E)、xxiii)IL
‑
12p35(D165N)、xxiv)SEQ ID NO:225(IL
‑
12p35(N151D/E153Q))、xxv)SEQ ID NO:228(IL
‑
12p35(N151D/D165N))、xxvi)SEQ ID NO:229(IL
‑
12p35(Q130E/N151D))、xxvii)SEQ ID NO:230(IL
‑
12p35(N151D/K158E))、xxviii)SEQ ID NO:231(IL
‑
12p35(E79Q/N151D))、xxix)SEQ ID NO:232(IL
‑
12p35(D55Q/N151D))、xxx)SEQ ID NO:233(IL
‑
12p35(N136D/N151D))、xxxi)SEQ ID NO:234(IL
‑
12p35(N21D/N151D))、xxxii)SEQ ID NO:235(IL
‑
12p35(E143Q/N151D))、xxxiii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(F96A))、xxxiv)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(M97A))、xxxv)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(L89A))、xxxvi)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(L124A))、xxxvii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(M125A))、xxxviii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(L75A))、xxxiv)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(I171A))、xxxv)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(N71Q))、xxxvi)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(N85Q))、xxxvii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(N195Q))、xxxviii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(N71Q/N85Q))、xxxix)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(N71Q/N195Q))、xl)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(N85Q/N195Q)、xli)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(N71Q/N85Q/N195Q))、xlii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(N71D/N85D))、xliii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(N71D/N195D)、xliv)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(N85D/N195D))、xlv)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(D55Q))和xlvi)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p35(D55K))。21.根据权利要求1至20中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，促进所述第一和所述第二Fc结构域的异源二聚化的所述修饰是选自由以下组成的组的一组氨基酸取代：根据EU编号，L368D/K370S和S364K；L368D/K370S和S364K/E357L；L368D/K370S和S364K/E357Q；T411E/K360E/Q362E和D401K；L368E/K370S和S364K；K370S和S364K/E357Q；T366S/L368A/Y407V和T366W和T366S/L368A/Y407V/Y349C和T366W/S354C。22.根据权利要求1至21中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述第一和/或所述第二变体Fc结构域具有包括根据EU编号的Q295E/N384D/Q418E/N421D的另外一组氨基酸取代。23.根据权利要求1至22中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述第一和/或所述第二变体Fc结构域具有由以下组成的另一组氨基酸取代：根据EU编号，G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del和E233P/
ID NOS:XXX和XXX)、(g)1C11[PD
‑
1]_H3.303_L3.152(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(h)1C11[PD
‑
1]_H3.329_L3.220(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(i)1C11[PD
‑
1]_H3.329_L3.220(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(j)1C11[PD
‑
1]_H3.328_L3.152(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(k)派姆单抗[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(l)尼沃利珠单抗(nivolizumab)[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(m)皮地利珠单抗[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(n)MK
‑
3475[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(o)BAP049克隆E[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(p)BAP049克隆B[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(q)H7709N[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(r)H7798N[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(s)h1H3 Var 6[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(t)APE2058[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(u)H005
‑
1[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(v)317
‑
4B6[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(w)326
‑
4A3[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(x)hPD
‑
1mAb 7[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(y)克隆38[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(z)克隆39[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aa)克隆41[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ab)克隆48[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ac)PD1
‑
17[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ad)PD1
‑
28[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ae)PD1
‑
33[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(af)PD1
‑
35[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ag)LOPD180[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ah)Ab948[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ai)人源化EH
‑
12.2H7[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aj)RG1H10[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ak)RG1H10
‑
H2A
‑
22
‑
1S[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(al))RG1H10
‑
H2A
‑
27
‑
2S[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(am)RG1H10
‑
3C[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(an)RG1H10
‑
16C[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ao)RG1H10
‑
17C[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ap)RG1H10
‑
19C[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aq)RG1H10
‑
21C[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ar)RG1H10
‑
23C2[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)和(as)mAB7[PD
‑
1](SEQ ID NOS:XXX和XXX)。34.根据权利要求30或31所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述抗原结合结构域结合人PD
‑
1并且不与纳武单抗和/或派姆单抗竞争所述人PD
‑
1。35.根据权利要求34所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中(1)所述抗原结合结构域包含选自由以下组成的组的VH结构域和VL结构域：(i)mAb A[PD
‑
1]_H1L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ii)mAb B[PD
‑
1]_H1L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(iii)mAb C[PD
‑
1]_H1L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)和(iv)mAb C[PD
‑
1]_H1.19L1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)，或(2)所述抗原结合结构域包含：选自由以下组成的组的VH结构域：(a)mAb C[PD
‑
1]_H1(SEQ ID NO:XXX)、(b)mAb C[PD
‑
1]_H1.19(SEQ ID NO:XXX)、(c)mAb C[PD
‑
1]_H1.48(SEQ ID NO:XXX)、(d)mAb C[PD
‑
1]_H1.125(SEQ ID NO:XXX)、(e)mAb C[PD
‑
1]_H1.130(SEQ ID NO:XXX)、(f)mAb C[PD
‑
1]_H1.132(SEQ ID NO:XXX)、(g)mAb C[PD
‑
1]_H1.169(SEQ ID NO:XXX)、(h)mAb C[PD
‑
1]_H1.175(SEQ ID NO:XXX)和(i)mAb C[PD
‑
1]_H2(SEQ ID NO:XXX)；和选自由以下组成的组的VL结构域：(a)mAb C[PD
‑
1]_L1(SEQ ID NO:XXX)、(b)mAb C[PD
‑
1]_L1.1(SEQ ID NO:XXX)、(c)mAb C[PD
‑
1]_L1.3(SEQ ID NO:XXX)、(d)mAb C[PD
‑
1]_L1.45(SEQ ID NO:XXX)、(e)mAb C[PD
‑
1]_L1.117(SEQ ID NO:XXX)、(f)mAb C[PD
‑
1]_L1.129(SEQ ID NO:XXX)、(g)mAb C[PD
‑
1]_L1.135(SEQ ID NO:XXX)、(h)mAb C[PD
‑
1]_L1.136(SEQ ID NO:XXX)、(i)mAb C[PD
‑
1]_L1.140(SEQ ID NO:XXX)和(j)mAb C[PD
‑
1]_L2
(SEQ ID NO:XXX)。36.根据权利要求30或31所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述抗原结合结构域结合人PD
‑
L1。37.根据权利要求36所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述抗原结合结构域包含选自由以下组成的组的VH结构域和VL结构域：YW243.55.S70(SEQ ID NOS:XXX和XXX)，(a)杜瓦鲁单抗(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(b)阿特珠单抗(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(c)A09
‑
246
‑
2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(d)12A4(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(e)3G10(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(f)10A5(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(f)h3D10 Var 1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(g)h3D10 Var 2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(h)h3D10 Var 3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(i)h3D10 Var 4(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(j)h3D10 Var 5(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(k)h3D10 Var 6(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(l)h3D10 Var 7(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(m)h3D10 Var 8(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(n)h3D10 Var 9(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(o)h3D10 Var 10(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(p)h3D10 Var 11(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(q)h3D10 Var 12(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(r)h3D10 Var 13(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(s)h3D10 Var 14(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(t)Antibody A(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(u)C5H9v2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(v)人源化29E.2A3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(w)1B9(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(x)4H1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(y)mAb
‑
42(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(z)BAP058
‑
03(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aa)BAP058
‑
04(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ab)BAP058
‑
06(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ac)BAP058
‑
07(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ad)BAP058
‑
11(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ae)BAP058
‑
13(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(af)H6(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ag)RC5(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ah)SH1A1Q(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ai)SH1B3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aj)SH1D1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ak)SH1D2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(al)SH1D12(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(am)SH1E1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(an)SH1G9(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ao)SH1E6(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ap)SH1A2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aq)SH1B1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ar)H6B1L(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(as)H6A1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(at)H6B1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(au)H6B2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(av)G12(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(aw)RSA1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ax)RA3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ay)SH1E2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(az)SH1E4(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(ba)SH1B1(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(bb)SH1C8(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(bc)H1H9364P2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(bd)H1H9373P2(SEQ ID NOS:XXX和XXX)、(be)H1H8314N(SEQ ID NOS:XXX和XXX)和(bf)PDL1.3(SEQ ID NOS:XXX和XXX)。38.根据权利要求30至37中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p40亚基具有与选自由以下组成的组的多肽序列至少90％的同一性：SEQ ID NO:3(人IL
‑
12亚基β(IL
‑
12p40)前体序列)和SEQ ID NO:4(人IL
‑
12亚基β(IL
‑
12p40)成熟形式序列)，以及所述IL
‑
12p35亚基具有与选自由以下组成的组的多肽序列至少90％的同一性：SEQ ID NO:1(人IL
‑
12亚基α(IL
‑
12p35)前体序列)和SEQ ID NO:2(人IL
‑
12亚基α(IL
‑
12p35)成熟形式序列)。39.根据权利要求30至38中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p40亚基是变体IL
‑
12p40亚基和/或所述IL
‑
12p35亚基是变体IL
‑
12p35亚基。
40.根据权利要求30至39中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p40亚基是对IL
‑
12受体亚基β
‑
1(IL
‑
12Rβ1)、IL
‑
12受体亚基β
‑
2(IL
‑
12Rβ2)和/或IL
‑
12受体复合物具有改变的亲和力的变体IL
‑
12p40亚基；和/或所述IL
‑
12p35亚基是对IL
‑
12受体亚基β
‑
1(IL
‑
12Rβ1)、IL
‑
12受体亚基β
‑
2(IL
‑
12Rβ2)和/或IL
‑
12受体复合物具有改变的亲和力的变体IL
‑
12p35亚基。41.根据权利要求30至40中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p40亚基具有在选自由以下组成的组的氨基酸残基上的一个或多个氨基酸取代：E59、K99、D18、K264、C252、N200、E3、D7、E12、D14、W15、P17、A19、P20、G21、E22、M23、D29、E32、E33、D34、L40、D41、Q42、S43、E45、L47、T54、I55、Q56、K58、F60、G61、D62、Q65、Y66、E73、K84、E86、D87、G88、I89、W90、D93、D97、E100、K102、N103、K104、F106、E110、N113、Y114、D129、D142、Q144、E156、R159、D161、N162、K163、D166、D170、Q172、D174、A176、C177、P178、A179、A180、E181、S183、P185、E187、S204、F206、R208、D209、D214、N218、Q220、N226、Q229、E231、E235、T242、P243、S245、Y246、F247、S248、Q256、K258、K260、E262、D265、D270、N281、Q289、D290、R291、Y292、Y293和E299。42.根据权利要求30至41中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p40亚基具有一个或多个选自由以下组成的组的氨基酸取代：E59K、K99E、K99Y、D18K、K264E、C252S、N200Q、D18N、E32Q、E33Q、D34K、D34N、Q42E、S43E、S43K、E45Q、Q56E、E59Q、D62N、E73Q、D87N、E100Q、N103D、N103Q、N113D、N113Q、Q144E、R159E、D161N、K163E、E187Q、N200D、N218Q、Q229E、E235Q、Q256N、K258E、K260E、E262Q、N281D、N281Q和E299Q。43.根据权利要求30至42中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p40亚基具有选自由以下组成的组的氨基酸取代：E59K/K99E、E59K/K99Y、D18K/E59K/K99E、E59K/K99E/K264E、D18K/E59K/K99E/K264E、E59K/K99E/C252S、E59K/K99Y/C252S、D18K/E59K/K99E/C252S、E59K/K99E/C252S/K264E、D18K/E59K/K99E/C252S/K264E、E59K/K99E/N200Q、E59K/K99Y/N200Q、D18K/E59K/K99E/N200Q、E59K/K99E/N200Q/K264E、D18K/E59K/K99E/N200Q/K264E、E59K/K99E/N200Q/C252S、E59K/K99Y/N200Q/C252S、D18K/E59K/K99E/N200Q/C252S、E59K/K99E/N200Q/C252S/K264E、D18K/E59K/K99E/N200Q/C252S/K264E、D18K/E59K/K99E/C252S、E32K/D34N/E59K/K99E、E32Q/D34N/E59K/K99E、D34K/E59K/K99E、D34N/E59K、D34N/E59K/K99E、Q42E/E45Q、Q42E/E59Q、Q42E/Q56E/E59Q、E32Q/E59Q、D34N/E59Q、S43E/E59Q、S43K/E49Q、E45K/E59K/K99E、E45Q/Q56E、E45Q/Q56E/E59Q、E59Q/E187Q、E59Q/K163E、E59Q/K99E、E59Q/K258E、E59Q/K260E、E59K/K99E/N103Q/C252S/K264E、E59K/K99E/Q144E、E59K/K99E/Q144K、E59K/K99E/R159E、E59K/K99Y、E59Y/K99E、E59Y/K99Y、E59K/K99E/N113Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N113Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N200Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N113Q/N200Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N113Q/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N200Q/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N113Q/N200Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N200Q/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N113Q/N200Q/N281Q/C252S/K264E、E59K/K99E/N103Q/N113Q/N200Q/N281Q/C252S/K264E、N103D/N113D、N103D/N113D/N200D、N103D/N113D/N281D、N103D/N200D、N103D/N200D/N281D、N103D/N281D、N103D/N113D/N200D/N281D、N103Q/N113Q、N103Q/N113Q/N200Q、N103Q/N113Q/N281Q、
N103Q/N200Q、N103Q/N200Q/N281Q、N103Q/N281Q、N113D/N200D、N113D/N200D/N281D、N113D/N281D、N113Q/N200Q、N113Q/N281Q、N113Q/N200Q/N281Q、N103Q/N113Q/N200Q/N281Q、N200D/N281D和N200Q/N281Q。44.根据权利要求30至43中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述变体IL
‑
12p40亚基包含选自由以下组成的组的氨基酸取代：E59K/K99E、E59K/K99Y、D18K/E59K/K99E、E59K/K99E/K264E、D18K/E59K/K99E/K264E、E59K/K99E/C252S、E59K/K99Y/C252S、D18K/E59K/K99E/C252S、E59K/K99E/C252S/K264E、D18K/E59K/K99E/C252S/K264E、E59K/K99E/N200Q、E59K/K99Y/N200Q、D18K/E59K/K99E/N200Q、E59K/K99E/N200Q/K264E、D18K/E59K/K99E/N200Q/K264E、E59K/K99E/N200Q/C252S、E59K/K99Y/N200Q/C252S、D18K/E59K/K99E/N200Q/C252S、E59K/K99E/N200Q/C252S/K264E和D18K/E59K/K99E/N200Q/C252S/K264E。45.根据权利要求30
‑
44中任一项所述的靶向IL
‑
12异源二聚体Fc融合蛋白，其中，所述IL
‑
12p40亚基具有选自由以下组成的组的多肽序列：i)SEQ ID NO:57(IL
‑
12p40(N103D))、ii)SEQ ID NO:58(IL
‑
12p40(N113D))、iii)SEQ ID NO:59(IL
‑
12p40(N200D))、iv)SEQ ID NO:60(IL
‑
12p40(N281D))、v)SEQ ID NO:61(IL
‑
12p40(N103D/N113D/N200D/N281D))、vi)SEQ ID NO:62(IL
‑
12p40(Q42E))、vii)SEQ ID NO:63(IL
‑
12p40(E45Q))、viii)SEQ ID NO:64(IL
‑
12p40(Q56E))、ix)SEQ ID NO:65(IL
‑
12p40(E59Q))、x)SEQ ID NO:66(IL
‑
12p40(D62N))、xi)SEQ ID NO:67(IL
‑
12p40(Q42E/E45Q))、xii)SEQ ID NO:68(IL
‑
12p40(E45Q/Q56E))、xiii)SEQ ID NO:69(IL
‑
12p40(Q42E/E59Q))、xiv)SEQ ID NO:70(IL
‑
12p40(Q56E/E59Q))、xv)SEQ ID NO:71(IL
‑
12p40(Q42E/E45Q/Q56E))、xvi)SEQ ID NO:72(IL
‑
12p40(E45Q/Q56E/E59Q))、xvii)SEQ ID NO:73(IL
‑
12p40(D161N))、xviii)SEQ ID NO:74(IL
‑
12p40(E73Q))、xix)SEQ ID NO:75(IL
‑
12p40(Q144E))、xx)SEQ ID NO:76(IL
‑
12p40(E262Q))、xxi)SEQ ID NO:77(IL
‑
12p40(E100Q))、xxii)SEQ ID NO:78(IL
‑
12p40(D18N))、xxiii)SEQ ID NO:79(IL
‑
12p40(E33Q))、xxiv)SEQ ID NO:80(IL
‑
12p40(Q229E))、xxv)SEQ ID NO:81(IL
‑
12p40(E235Q))、xxvi)SEQ ID NO:82(IL
‑
12p40(Q256N))、xxvii)SEQ ID NO:83(IL
‑
12p40(E299Q))、xxviii)SEQ ID NO:84(IL
‑
12p40(D87N))、xxix)IL
‑
12p40(E32Q)、xxx)IL
‑
12p40(D34N)、xxxi)IL
‑
12p40(S43E)、xxxii)(L
‑
12p40(S43K)、xxxiii)SEQ ID NO:XXX(IL
‑
12p40(E59K/K99E/N103Q/N113Q/N200Q/N281Q/C252S/K264E))、xxxiv)SEQ ID NO:205(IL
‑
12p40(E59K))、xxxv)IL
‑
12p40(K99E)、xxxvi)IL
‑
12p40(K163E)、xxxvii)IL
‑
12p40(E187Q)、xxxviii)IL
‑
12p40(K258E)、xxxix)IL
‑
12p40(K260E)、xl)SEQ ID NO:206(IL
‑
12p40(E32Q/E59Q))、xli)SEQ ID NO:207(IL
‑
12p40(D34N/E59Q))、xlii)SEQ ID NO:208(IL
‑
12p40(E59Q/E187Q))、xliii)SEQ ID NO:209(IL
‑
12p40(S43E/E59Q))、xliv)SEQ ID NO:210(IL
‑
12p40(S43K/E49Q))、xlv)SEQ ID NO:211(IL
‑
12p40(E59Q/K163E))、xlvi)SEQ ID NO:212(IL
‑
12p40(E59Q/K99E))、xlvii)SEQ ID NO:213(IL
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：XENCOR股份有限公司，
类型：发明
国别省市：