本文提供了新型GPC3结合结构域和包含此类GPC3结合结构域的抗体(例如，抗GPC3×抗CD3)。本文还提供了使用此类抗体用于治疗GPC3相关癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、基于抗体的治疗剂已经成功地用于治疗各种疾病，包含癌症。正在探索的日益普遍的途径是共接合两种不同抗原的单一免疫球蛋白分子的工程化。接合两种不同抗原的此类替代性抗体形式通常称为双特异性抗体。因为抗体可变区(fv)的相当大的多样性使得可以产生识别几乎任何分子的fv，所以产生双特异性抗体的典型方法是将新的可变区引入到抗体中。
2、双特异性抗体的特别有用的方法是使接合cd3的第一结合结构域和接合与癌细胞相关或在癌细胞上上调的抗原的第二结合结构域工程化，使得双特异性抗体重定向cd3+t细胞以破坏癌细胞。硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族成员磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(gpc3)先前已报道在肝细胞癌(特别是肝癌)中高表达，并且在健康组织中最低表达。有鉴于此，据信抗gpc3抗体可用于例如将抗肿瘤治疗剂(例如，化学治疗剂和t细胞)定位至此类表达gpc3的肿瘤。先前靶向gpc3(诸如cd3双特异性抗体)和car-t疗法的尝试已经显示出一些成功，但在临床前或临床环境中已经显示不良事件，诸如细胞因子释放综合征。本专利技术提供了能够将cd3+效应t细胞定位至表达gpc3的肿瘤的具有改善的治疗特性的针对cd3和gpc3的新型双特异性抗体。
技术实现思路
1、本文提供了新型gpc3结合结构域和包含此类gpc3结合结构域的抗体(例如，抗gpc3×抗cd3)。本文还提供了使用此类抗体用于治疗gpc3相关癌症的方法。
2、在第一方面，本文提供了一种包含gpc3抗原结合结构域(abd)的组合物。该gpc3结合结构域包含来自选自由以下组成的组的可变重链结构域(vh)/可变轻链结构域(vl)对的一组6个cdr(vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3)：[gpc3]h1_l1、[gpc3]h1_l1.1、[gpc3]h1_l1.2、[gpc3]h1_l1.3、[gpc3]h1_l1.4、[gpc3]h1_l1.5、[gpc3]h1_l1.6、[gpc3]h1_l1.7、[gpc3]h1_l1.8、[gpc3]h1_l1.9、[gpc3]h1_l1.10、[gpc3]h1_l1.16、[gpc3]h1_l1.23、[gpc3]h1_l1.29、[gpc3]h1_l1.31、[gpc3]h1_l1.65、[gpc3]h1_l1.66、[gpc3]h1_l1.67、[gpc3]h1_l1.68、[gpc3]h1_l1.70、[gpc3]h1_l1.71、[gpc3]h1_l1.72、[gpc3]h1_l1.73、[gpc3]h1.1_l1、[gpc3]h1.1_l1.1、[gpc3]h1.1_l1.2、[gpc3]h1.1_l1.3、[gpc3]h1.1_l1.4、[gpc3]h1.1_l1.5、[gpc3]h1.1_l1.6、[gpc3]h1.1_l1.7、[gpc3]h1.1_l1.8、[gpc3]h1.1_l1.9、[gpc3]h1.1_l1.10、[gpc3]h1.1_l1.16、[gpc3]h1.1_l1.23、[gpc3]h1.1_l1.29、[gpc3]h1.1_l1.31、[gpc3]h1.1_l1.65、[gpc3]h1.1_l1.66、l1.67、[gpc3]h1.1_l1.68、[gpc3]h1.1_l1.70、[gpc3]h1.1_l1.71、[gpc3]h1.1_l1.72、[gpc3]h1.1_l1.73、[gpc3]h1.2_l1、[gpc3]h1.2_l1.1、[gpc3]h1.2_l1.2、[gpc3]h1.2_l1.3、[gpc3]h1.2_l1.4、[gpc3]h1.2_l1.5、[gpc3]h1.2_l1.6、[gpc3]h1.2_l1.7、[gpc3]h1.2_l1.8、[gpc3]h1.2_l1.9、[gpc3]h1.2_l1.10、[gpc3]h1.2_l1.16、[gpc3]h1.2_l1.23、[gpc3]h1.2_l1.29、[gpc3]h1.2_l1.31、[gpc3]h1.2_l1.65、[gpc3]h1.2_l1.66、[gpc3]h1.2_l1.67、[gpc3]h1.2_l1.68、[gpc3]h1.2_l1.70、[gpc3]h1.2_l1.71、[gpc3]h1.2_l1.72、[gpc3]h1.2_l1.73、[gpc3]h1.3_l1、[gpc3]h1.3_l1.1、[gpc3]h1.3_l1.2、[gpc3]h1.3_l1.3、[gpc3]h1.3_l1.4、[gpc3]h1.3_l1.5、[gpc3]h1.3_l1.6、[gpc3]h1.3_l1.7、[gpc3]h1.3_l1.8、[gpc3]h1.3_l1.9、[gpc3]h1.3_l1.10、[gpc3]h1.3_l1.16、[gpc3]h1.3_l1.23、[gpc3]h1.3_l1.29、[gpc3]h1.3_l1.31、[gpc3]h1.3_l1.65、[gpc3]h1.3_l1.66、[gpc3]h1.3_l1.67、[gpc3]h1.3_l1.68、[gpc3]h1.3_l1.70、[gpc3]h1.3_l1.71、[gpc3]h1.3_l1.72、[gpc3]h1.3_l1.73、[gpc3]h1.4_l1、[gpc3]h1.4_l1.1、[gpc3]h1.4_l1.2、[gpc3]h1.4_l1.3、[gpc3]h1.4_l1.4、[gpc3]h1.4_l1.5、[gpc3]h1.4_l1.6、[gpc3]h1.4_l1.7、[gpc3]h1.4_l1.8、[gpc3]h1.4_l1.9、[gpc3]h1.4_l1.10、[gpc3]h1.4_l1.16、[gpc3]h1.4_l1.23、[gpc3]h1.4_l1.29、[gpc3]h1.4_l1.31、[gpc3]h1.4_l1.65、[gpc3]h1.4_l1.66、[gpc3]h1.4_l1.67、[gpc3]h1.4_l1.68、[gpc3]h1.4_l1.70、[gpc3]h1.4_l1.71、[gpc3]h1.4_l1.72和[gpc3]h1.4_l1.73。
3、在一些实施方案中，abd具有选自由以下组成的组的vh/vl对：[gpc3]h1_l1、[gpc3]h1_l1.1、[gpc3]h1_l1.2、[gpc3]h1_l1.3、[gpc3]h1_l1.4、[gpc3]h1_l1.5、[gpc3]h1_l1.6、[gpc3]h1_l1.7、[gpc3]h1_l1.8、[gpc3]h1_l1.9、[gpc3]h1_l1.10、[gpc3]h1_l1.16、[gpc3]h1_l1.23、[gpc3]h1_l1.29、[gpc3]h1_l1.31、[gpc3]h1_l1.65、[gpc3]h1_l1.66、[gpc3]h1_l1.67、[gpc3]h1_l1.68、[gpc3]h1_l1.70、[gpc3]h1_l1.71、[gpc3]h1_l1.72、[gpc3]h1_l1.73、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，所述一组合物包含GPC3抗原结合结构域(ABD)，其中所述GPC3结合结构域包含来自选自由以下组成的组的可变重链结构域(VH)/可变轻链结构域(VL)对的一组6个CDR(vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)：[GPC3]H1_L1、[GPC3]H1_L1.1、[GPC3]H1_L1.2、[GPC3]H1_L1.3、[GPC3]H1_L1.4、[GPC3]H1_L1.5、[GPC3]H1_L1.6、[GPC3]H1_L1.7、[GPC3]H1_L1.8、[GPC3]H1_L1.9、[GPC3]H1_L1.10、[GPC3]H1_L1.16、
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述ABD具有选自由以下组成的组的VH/VL对：[GPC3]H1_L1、[GPC3]H1_L1.1、[GPC3]H1_L1.2、[GPC3]H1_L1.3、[GPC3]H1_L1.4、[GPC3]H1_L1.5、[GPC3]H1_L1.6、[GPC3]H1_L1.7、[GPC3]H1_L1.8、[GPC3]H1_L1.9、
>3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述VH/VL对选自由[GPC3]H1.1_L1.16和[GPC3]H1.1_L1.69组成的组。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述一组合物是单克隆抗体。
5.一种核酸组合物，所述核酸组合物包含：
6.一种表达载体组合物，所述表达载体组合物分别包含：
7.一种表达载体，所述表达载体包含根据权利要求5所述的第一核酸和所述第二核酸。
8.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求6所述的表达载体组合物或根据权利要求7所述的表达载体。
9.一种制备抗GPC3 ABD的方法，所述方法包括在表达所述ABD的条件下培养根据权利要求8所述的宿主细胞，以及回收所述ABD。
10.一种异二聚抗体，所述异二聚抗体包含：
11.根据权利要求10所述的异二聚抗体，其中所述GPC3结合结构域包含来自选自由以下组成的组的VH/VL对的一组6个CDR(vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)：[GPC3]H1_L1、[GPC3]H1_L1.1、[GPC3]H1_L1.2、[GPC3]H1_L1.3、[GPC3]H1_L1.4、[GPC3]H1_L1.5、[GPC3]H1_L1.6、[GPC3]H1_L1.7、[GPC3]H1_L1.8、[GPC3]H1_L1.9、[GPC3]H1_L1.10、[GPC3]H1_L1.16、[GPC3]H1_L1.23、[GPC3]H1_L1.29、[GPC3]H1_L1.31、[GPC3]H1_L1.65、[GPC3]H1_L1.66、[GPC3]H1_L1.67、[GPC3]H1_L1.68、[GPC3]H1_L1.70、[GPC3]H1_L1.71、[GPC3]H1_L1.72、[GPC3]H1_L1.73、[GPC3]H1.1_L1、[GPC3]H1.1_L1.1、[GPC3]H1.1_L1.2、[GPC3]H1.1_L1.3、[GPC3]H1.1_L1.4、[GPC3]H1.1_L1.5、[GPC3]H1.1_L1.6、[GPC3]H1.1_L1.7、[GPC3]H1.1_L1.8、[GPC3]H1.1_L1.9、[GPC3]H1.1_L1.10、[GPC3]H1.1_L1.16、[GPC3]H1.1_L1.23、[GPC3]H1.1_L1.29、[GPC3]H1.1_L1.31、[GPC3]H1.1_L1.65、[GPC3]H1.1_L1.66、L1.67、[GPC3]H1.1_L1.68、[GPC3]H1.1_L1.70、[GPC3]H1.1_L1.71、[GPC3]H1.1_L1.72、[GPC3]H1.1_L1.73、[GPC3]H1.2_L1、[GPC3]H1.2_L1.1、[GPC3]H1.2_L1.2、[GPC3]H1.2_L1.3、[GPC3]H1.2_L1.4、[GPC3]H1.2_L1.5、[GPC3]H1.2_L1.6、[GPC3]H1.2_L1.7、[GPC3]H1.2_L1.8、[GPC3]H1.2_L1.9、[GPC3]H1.2_L1.10、[GPC3]H1.2_L1.16、[GPC3]H1.2_L1.23、[GPC3]H1.2_L1.29、[GPC3]H1.2_L1.31、[GPC3]H1.2_L1.65、[GPC3]H1.2_L1.66、[GPC3]H1.2_L1.67、[GPC3]H1.2_L1.68、[G...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，所述一组合物包含gpc3抗原结合结构域(abd)，其中所述gpc3结合结构域包含来自选自由以下组成的组的可变重链结构域(vh)/可变轻链结构域(vl)对的一组6个cdr(vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3)：[gpc3]h1_l1、[gpc3]h1_l1.1、[gpc3]h1_l1.2、[gpc3]h1_l1.3、[gpc3]h1_l1.4、[gpc3]h1_l1.5、[gpc3]h1_l1.6、[gpc3]h1_l1.7、[gpc3]h1_l1.8、[gpc3]h1_l1.9、[gpc3]h1_l1.10、[gpc3]h1_l1.16、
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述abd具有选自由以下组成的组的vh/vl对：[gpc3]h1_l1、[gpc3]h1_l1.1、[gpc3]h1_l1.2、[gpc3]h1_l1.3、[gpc3]h1_l1.4、[gpc3]h1_l1.5、[gpc3]h1_l1.6、[gpc3]h1_l1.7、[gpc3]h1_l1.8、[gpc3]h1_l1.9、
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述vh/vl对选自由[gpc3]h1.1_l1.16和[gpc3]h1.1_l1.69组成的组。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述一组合物是单克隆抗体。
5.一种核酸组合物，所述核酸组合物包含：
6.一种表达载体组合物，所述表达载体组合物分别包含：
7.一种表达载体，所述表达载体包含根据权利要求5所述的第一核酸和所述第二核酸。
8.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求6所述的表达载体组合物或根据权利要求7所述的表达载体。
9.一种制备抗gpc3 abd的方法，所述方法包括在表达所述abd的条件下培养根据权利要求8所述的宿主细胞，以及回收所述abd。
10.一种异二聚抗体，所述异二聚抗体包含：
11.根据权利要求10所述的异二聚抗体，其中所述gpc3结合结构域包含来自选自由以下组成的组的vh/vl对的一组6个cdr(vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3)：[gpc3]h1_l1、[gpc3]h1_l1.1、[gpc3]h1_l1.2、[gpc3]h1_l1.3、[gpc3]h1_l1.4、[gpc3]h1_l1.5、[gpc3]h1_l1.6、[gpc3]h1_l1.7、[gpc3]h1_l1.8、[gpc3]h1_l1.9、[gpc3]h1_l1.10、[gpc3]h1_l1.16、[gpc3]h1_l1.23、[gpc3]h1_l1.29、[gpc3]h1_l1.31、[gpc3]h1_l1.65、[gpc3]h1_l1.66、[gpc3]h1_l1.67、[gpc3]h1_l1.68、[gpc3]h1_l1.70、[gpc3]h1_l1.71、[gpc3]h1_l1.72、[gpc3]h1_l1.73、[gpc3]h1.1_l1、[gpc3]h1.1_l1.1、[gpc3]h1.1_l1.2、[gpc3]h1.1_l1.3、[gpc3]h1.1_l1.4、[gpc3]h1.1_l1.5、[gpc3]h1.1_l1.6、[gpc3]h1.1_l1.7、[gpc3]h1.1_l1.8、[gpc3]h1.1_l1.9、[gpc3]h1.1_l1.10、[gpc3]h1.1_l1.16、[gpc3]h1.1_l1.23、[gpc3]h1.1_l1.29、[gpc3]h1.1_l1.31、[gpc3]h1.1_l1.65、[gpc3]h1.1_l1.66、l1.67、[gpc3]h1.1_l1.68、[gpc3]h1.1_l1.70、[gpc3]h1.1_l1.71、[gpc3]h1.1_l1.72、[gpc3]h1.1_l1.73、[gpc3]h1.2_l1、[gpc3]h1.2_l1.1、[gpc3]h1.2_l1.2、[gpc3]h1.2_l1.3、[gpc3]h1.2_l1.4、[gpc3]h1.2_l1.5、[gpc3]h1.2_l1.6、[gpc3]h1.2_l1.7、[gpc3]h1.2_l1.8、[gpc3]h1.2_l1.9、[gpc3]h1.2_l1.10、[gpc3]h1.2_l1.16、[gpc3]h1.2_l1.23、[gpc3]h1.2_l1.29、[gpc3]h1.2_l1.31、[gpc3]h1.2_l1.65、[gpc3]h1.2_l1.66、[gpc3]h1.2_l1.67、[gpc3]h1.2_l1.68、[gpc3]h1.2_l1.70、[gpc3]h1.2_l1.71、[gpc3]h1.2_l1.72、[gpc3]h1.2_l1.73、[gpc3]h1.3_l1、[gpc3]h1.3_l1.1、[gpc3]h1.3_l1.2、[gpc3]h1.3_l1.3、[gpc3]h1.3_l1.4、[gpc3]h1.3_l1.5、[gpc3]h1.3_l1.6、[gpc3]h1.3_l1.7、[gpc3]h1.3_l1.8、[gpc3]h1.3_l1.9、[gpc3]h1.3_l1.10、[gpc3]h1.3_l1.16、[gpc3]h1.3_l1.23、[gpc3]h1.3_l1.29、[gpc3]h1.3_l1.31、[gpc3]h1.3_l1.65、[gpc3]h1.3_l1.66、[gpc3]h1.3_l1.67、[gpc3]h1.3_l1.68、[gpc3]h1.3_l1.70、[gpc3]h1.3_l1.71、[gpc3]h1.3_l1.72、[gpc3]h1.3_l1.73、[gpc3]h1.4_l1、[gpc3]h1.4_l1.1、[gpc3]h1.4_l1.2、[gpc3]h1.4_l1.3、[gpc3]h1.4_l1.4、
12.根据权利要求10或11所述的异二聚抗体，其中所述gpc3结合结构域包含选自由以下组成的组的vh/vl对：[gpc3]h1_l1、
13.根据权利要求10或11所述的异二聚抗体，其中所述gpc3结合结构域包含选自由以下组成的组的vh/vl对：[gpc3]h1.1_l1.16和[gpc3]h1.1_l1.69。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的异二聚抗体，其中所述抗cd3scfv包含选自由以下组成的组的vh和vl对：h1.30_l1.47、h1.32_l1.47、h1.89_l1.47、h1.90_l1.47、h1.33_l1.47、h1.31_l1.47、l1.47_h1.30、l1.47_h1.30、l1.47_h1.32、l1.47_h1.89、l1.47_h1.90、l1.47_h1.33和l1.47_h1.31。
15.根据权利要求10至15中任一项所述的异二聚抗体，其中所述scfv接头是带电荷的scfv接头。
16.根据权利要求10至16中任一项所述的异二聚抗体，其中所述第一fc结构域和所述第二fc结构域是变体fc结构域。
17.根据权利要求16中任一项所述的异二聚抗体，其中所述第一单体和所述第二单体包含选自由图1a至图1e中所描绘的异二聚化变体组成的组的一组异二聚化变体。
18.根据权利要求17所述的异二聚抗体，其中所述一组异二聚化变体选自由以下组成的组：s364k/e357q:l368d/k370s；
19.根据权利要求17或18所述的异二聚抗体，其中所述第一单体和所述第二单体还包含一种或多种消融变体。
20.根据权利要求19所述的异二聚抗体，其中所述一种或多种消融变体是e233p/l234v/l235a/g236del/s267k，其中编号是根据eu编号进行的。
21.根据权利要求10至20中任一项所述的异二聚抗体，其中所述第一单体或所述第二单体中的一者包含一种或多种pi变体。
22.根据权利要求21所述的异二聚抗体，其中所述pi变体是n208d/q295e/n384d/q418e/n421d，其中编号是根据eu编号进行的。
23.根据权利要求10至22中任一项所述的异二聚抗体，其中所述第一单体包含氨基酸变体s364k/e357q/e233p/l234v/l235a/g236del/s267k，
24.根据权利要求23所述的异二聚抗体，其中所述第一单体和所述第二单体各自还包含氨基酸变体428/434s。
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【专利技术属性】
技术研发人员：A·尼萨尔，N·哈桑扎德基阿比，K·比科娃，M·J·伯内特，R·瓦尔玛，
申请(专利权)人：XENCOR股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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