靶向PD-1的IL-15/IL-15RαFC融合蛋白及其在联合疗法中的应用制造技术

本发明专利技术涉及新的靶向PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向PD
‑
1的IL
‑
15/IL
‑
15R
α
FC融合蛋白及其在联合疗法中的应用
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求2018年10月12日递交的第62/744,946号美国临时专利申请和2018年12月21日递交的第62/784,334号美国临时专利申请的优先权。
[0003]专利技术背景
[0004]癌症免疫疗法中两种非常有前途的方法包括基于细胞因子的治疗和对免疫检查点蛋白如PD
‑
1的阻断。
[0005]细胞因子如IL
‑
2和IL
‑
15的功能有助于B细胞、T细胞和NK细胞的增殖和分化。这两种细胞因子均通过与三聚体复合物结合而发挥其细胞信号传导功能，所述三聚体复合物由两个共有受体，即共同γ链(γc；CD132)和IL
‑
2受体β链(IL
‑
2Rβ；CD122)，以及每种细胞因子独特的α链受体：IL
‑
2受体α(IL
‑
2Rα；CD25)或IL
‑
15受体α(IL
‑
15Rα；CD215)组成。这两种细胞因子均被认为是肿瘤学中潜在有价值的治疗剂，并且IL
‑
2已被批准用于患有转移性肾细胞癌和恶性黑素瘤的患者。尽管正在进行几项临床试验，但目前尚未批准使用重组IL
‑
15。然而，作为潜在的药物，两种细胞因子都受累于非常快的清除速度，其半衰期测得为几分钟。当以高剂量给药以克服快速清除时，IL
‑
2免疫疗法已与全身毒性相关联。在最近的临床试验中，IL
‑
15免疫疗法也已报道了这种全身毒性(Guo等，免疫学杂志(J Immunol)，2015，195(5):2353
‑
64)。
[0006]T细胞活化后，免疫检查点蛋白如PD
‑
1被上调，以通过在与免疫检查点配体如PD
‑
L1结合后耗尽活化的T细胞来排除自身免疫。然而，免疫检查点蛋白在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)中也上调，并且免疫检查点配体在肿瘤细胞上过表达，从而有助于肿瘤细胞的免疫逃逸。已经证明，通过诸如(纳武单抗)和(派姆单抗)等药物阻断免疫检查点相互作用来消除对TILs的抑制作用对癌症治疗高度有效。尽管诸如纳武单抗和派姆单抗的检查点阻断疗法有前景，但许多患者仍然无法实现对单独的检查点阻断的足够的反应。
[0007]因此，在肿瘤治疗中仍存在对利用不需要高剂量并且靶向肿瘤以避免全身毒性的细胞因子的治疗策略的未满足的需求。此外，需要确定另外的治疗方式以与检查点阻断相叠加，其能够提高患者的反应率。这可能特别复杂，因为另外的治疗方式不应与检查点阻断竞争。本专利技术通过提供具有提高的半衰期并更选择性地靶向TILs以改善安全特性，并且不与它们可能结合的检查点阻断抗体竞争的靶向PD
‑
1的IL
‑
15融合蛋白，解决了这些需求和警告。
[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术涉及融合蛋白，其包括通常包含IL
‑
15结构域、IL
‑
15Rα结构域和不与纳武单抗或派姆单抗竞争结合的抗PD
‑
1抗原结合结构域(ABD)的IL
‑
15复合物的组合。
[0010]因此，在一些方面，本专利技术提供了靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)从N端至C端包含以下组分的第一单体：i)IL
‑
15 Rα sushi结构域蛋白；ii)第一结构域连接子；iii)IL
‑
15蛋白；和iv)第一变体Fc结构域；和b)包含含有VH
‑
CH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
CH3的重
链的第二单体，其中所述CH2
‑
CH3是第二变体Fc结构域；c)包含含有VL
‑
CL的轻链的第三单体；其中所述VH和VL结构域形成结合人PD
‑
1，并且不与纳武单抗和/或派姆单抗竞争人PD
‑
1的抗原结合结构域。
[0011]在另外的方面，靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白具有VH结构域，其是包含氨基酸取代F32L的SEQ ID NO:5的变体，并且VL结构域是包含N27dH，并且任选地还包含氨基酸取代K30Y/S93T的SEQ ID NO:6的变体。
[0012]在其他方面，靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白具有H1 VH和L1.1 VL。
[0013]在另外的方面，靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白具有变体IL
‑
15蛋白，其包含选自以下的氨基酸取代：D30N/E64Q/N65D；D30N/N65D；N1D；N4D；D8N；D30N；D61N；E64Q；N65D；Q108E；N1D/N4D/D8N；N1D/N4D/N65D；N1D/D30N；N1D/D61N；N1D/D61N/E64Q/Q108E；N1D/E64Q；N1D/N65D；N1D/Q108E；N4D；N4D/D30N；N4D/D61N；N4D/D61N/N65D；N4D/D61N/E64Q/Q108E；N4D/E64Q；N4D/N65D；D8N/D61N；D8N/E64Q；D30N/E64Q；D30N/Q180E；D61N/E64Q/N65D；E64Q；E64Q/N65D；E64Q/Q108E；和N65D/Q108E(相比SEQ ID NO:2)。
[0014]在其他方面，靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白具有第一变体Fc结构域，并且第二变体Fc结构域包含根据EU编号的氨基酸取代L368D/K370S:LS364K/E357Q。
[0015]在另外的方面，本专利技术的靶向IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白具有各自包含根据EU编号的氨基酸取代M428L/N343S的第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域。
[0016]在其他方面，靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白包含：a)从N端至C端包含以下组分的第一单体：i)IL
‑
15 Rα sushi结构域蛋白；ii)第一结构域连接子；iii)变体IL
‑
15蛋白；iv)第二结构域连接子；和v)包含CH2
‑
CH3的第一变体Fc结构域；和b)从N端到C端包含以下组分的第二单体：i)scFv结构域；ii)第三结构域连接子；iii)包含CH2
‑
CH3的第二变体Fc结构域；其中所述scFv结构域包含第一可变重链结构域、scFv连接子和第一可变轻链结构域，其中所述scF本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其从N端至C端包含：i)IL
‑
15Rαsushi结构域蛋白；ii)第一结构域连接子；iii)IL
‑
15蛋白；和iv)第一变异体Fc结构域；和b)第二单体，其包含含有VH
‑
CH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
CH3的重链，其中所述CH2
‑
CH3是第二变体Fc结构域；c)第三单体，其包含含有VL
‑
CL的轻链；其中所述VH和VL结构域形成结合人PD
‑
1的抗原结合结构域，并且不与纳武单抗和/或派姆单抗竞争所述人PD
‑
1。2.如权利要求1所述的靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其中所述VH结构域是包含氨基酸取代F32L的SEQ ID NO:5的变体，并且所述VL结构域是包含N27dH的SEQ ID NO:6的变体。3.如权利要求2所述的靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其中所述VL结构域还包含氨基酸取代K30Y/S93T。4.如前述权利要求中任一项所述的靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其中所述VH为H1，并且所述VL为L1.1。5.如前述权利要求中任一项所述的靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其中所述IL
‑
15蛋白是变体IL
‑
15蛋白，其包含选自以下的氨基酸取代：D30N/E64Q/N65D；D30N/N65D；N1D；N4D；D8N；D30N；D61N；E64Q；N65D；Q108E；N1D/N4D/D8N；N1D/N4D/N65D；N1D/D30N；N1D/D61N；N1D/D61N/E64Q/Q108E；N1D/E64Q；N1D/N65D；N1D/Q108E；N4D；N4D/D30N；N4D/D61N；N4D/D61N/N65D；N4D/D61N/E64Q/Q108E；N4D/E64Q；N4D/N65D；D8N/D61N；D8N/E64Q；D30N/E64Q；D30N/Q180E；D61N/E64Q/N65D；E64Q；E64Q/N65D；E64Q/Q108E；和N65D/Q108E。6.如前述权利要求中任一项所述的靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其中所述变体IL
‑
15蛋白包含选自以下的氨基酸取代：N4D/N65D；D30N；D30N/E64Q；D30N/N65D；和D30N/E64Q/N65D。7.如前述权利要求中任一项所述的靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一变体Fc结构域和所述第二变体Fc结构域包含根据EU编号的氨基酸取代L368D/K370S:LS364K/E357Q。8.如前述权利要求中任一项所述的靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其中所述第一变体Fc结构域和所述第二变体Fc结构域中的每个包含根据EU编号的氨基酸取代M428L/N343S。9.靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其从N端至C端包含：i)IL
‑
15Rαsushi结构域蛋白；ii)第一结构域连接子；iii)变体IL
‑
15结构域；iv)第二结构域连接子；和v)包含CH2
‑
CH3的第一变体Fc结构域；和
b)第二单体，其从N端至C端包含：i)scFv结构域；ii)第三结构域连接子；iii)包含CH2
‑
CH3的第二变体Fc结构域；其中所述scFv结构域包含第一可变重链结构域、scFv连接子和第一可变轻链结构域，其中所述scFv结构域结合人PD
‑
1并且不与纳武单抗和/或派姆单抗竞争所述人PD
‑
1。10.靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其从N端至C端包含：i)IL
‑
15Rαsushi结构域蛋白；ii)第一结构域连接子；iii)包含CH2
‑
CH3的第一变体Fc结构域；b)第二单体，其从N端至C端包含：i)scFv结构域；ii)第三结构域连接子；iii)包含CH2
‑
CH3的第二变体Fc结构域；其中所述scFv结构域包含第一可变重链结构域、scFv连接子和第一可变轻链结构域，并且所述scFv结构域结合人PD
‑
1并且不与纳武单抗和/或派姆单抗竞争所述人PD
‑
1；并且c)包含变体IL
‑
15结构域蛋白的第三单体。11.靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其包含含有VH
‑
CH1
‑
铰链
‑
CH2
‑
CH3的重链，其中所述CH2
‑
CH3是第一变体Fc结构域；b)第二单体，其从N端至C端包含：i)IL
‑
15Rαsushi结构域蛋白；ii)第二结构域连接子；iii)包含CH2
‑
CH3的第二变体Fc结构域；b)包含变体IL
‑
15结构域蛋白的第三单体；c)第四单体，其包含含有VL
‑
CL的轻链；其中所述VH和VL结构域形成结合人PD
‑
1的抗原结合结构域，并且不与纳武单抗和/或派姆单抗竞争所述人PD
‑
1。12.靶向的IL
‑
15/Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其包含含有VH
‑
CH1
‑
铰链
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：XENCOR股份有限公司，
类型：发明
国别省市：