用于治疗实体瘤的方法及包括KRASG12C抑制剂和VEGF抑制剂的组合物技术

本文提供包括KRas

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗实体瘤的方法及包括KRASG12C抑制剂和VEGF抑制剂的组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月13日提交的美国临时专利申请号63/113,609的优先权，所述临时专利申请通过引用以其全文并出于所有目的并入本文。


[0003]本文提供包括KRas
G12C
抑制剂(例如化合物1)和VEGF拮抗剂(例如贝伐珠单抗)的组合疗法与使用该组合疗法的方法。

技术介绍

[0004]Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)为RAS/MAPK信号转导通路的核心组成部分，所述通路是一种细胞内蛋白质网络，传递细胞外生长因子信号以调节细胞增殖、分化以及存活。KRAS中的突变可导致几种氨基酸改变，包括甘氨酸12(G12)、甘氨酸13及谷氨酰胺61，常见于实体瘤中并与肿瘤发生及侵袭性肿瘤生长相关联(Der等人Proc Natl Acad Sci U S A 1982；79:3637
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40；Parada等人Nature 1982；297:474
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8；Santos等人Nature 1982；298:343
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7；Taparowsky等人Nature 1982；300:762
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5；Capon等人Nature 1983；304:507
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13)。导致G12变为半胱氨酸(G12C)的致癌KRAS突变普遍存在于非小细胞肺癌(NSCLC)(约12％)、结直肠癌(CRC)(约4％)以及其他类型的肿瘤(≤4％)中(Bailey等人Nature 2016；531:47
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52；Campbell等人Nat Genet 2016；48:607
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16；Giannakis等人Cell Reports 2016；15:857
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65；Hartmaier等人Genome Med 2017；9(16)；Jordan等人Cancer Discov 2017；7:596
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609)。
[0005]携带KRas
G12C
突变的晚期肿瘤(以下称为KRas
G12C
阳性肿瘤)包括肺癌(例如NSCLC)、CRC及其他实体瘤诸如肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌，其不可治愈且预后不良(Roman等人Mol Cancer 2018；17:33；Wan等人World J Gastroenterol 2019；25:808
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23)。此外，晚期KRas
G12C
阳性癌症患者从选择性化疗和靶向治疗中获得的益处可能有限，从而限制了有效的可用治疗选择(Roman等人2018)。
[0006]因此，亟需用于治疗携带KRas
G12C
突变的癌症诸如肺癌、结直肠癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌的有效疗法及组合疗法。

技术实现思路

[0007]本文提供这些问题以及本领域中其他问题的解决手段。
[0008]一方面，本文提供一种组合疗法，该组合疗法包括如本文所述的化合物1或其药用盐和抗VEGF抗体。
[0009]在一此类实施方案中，抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。在另一此类实施方案中，化合物1为其己二酸盐。在另一此类实施方案中，化合物1或其药用盐在第一个21天周期的第1至21天QD施用，并且贝伐珠单抗在该第一个21天周期的第1天Q3W施用。在又一实施方案中，化合
物1或其药用盐在第一个21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量QD施用，并且贝伐珠单抗在该第一个21天周期的第1天以约5mg/kg至20mg/kg的量Q3W施用。在一此类实施方案中，贝伐珠单抗在第一个21天周期的第1天以15mg/kg的量Q3W施用。
[0010]另一方面，本文提供一种治疗患有由KRas
G12C
突变所介导的肺癌的患者中的此类肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包括如本文所述的化合物1或其药用盐和抗VEGF抗体。
[0011]另一方面，本文提供一种治疗患有由KRas
G12C
突变所介导的结直肠癌的患者中的此类肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包括如本文所述的化合物1或其药用盐和抗VEGF抗体。
[0012]另一方面，本文提供一种治疗患有由KRas
G12C
突变所介导的胰腺癌的患者中的此类肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包括如本文所述的化合物1或其药用盐和抗VEGF抗体。
[0013]另一方面，本文提供一种治疗患有由KRas
G12C
突变所介导的肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌或卵巢癌的患者中的此类肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包括如本文所述的化合物1或其药用盐和抗VEGF抗体。
[0014]在该方法的此类实施方案中，抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。在该方法的此类实施方案中，化合物1为其己二酸盐。在该方法的此类实施方案中，化合物1或其药用盐在第一个21天周期的第1至21天QD施用，并且贝伐珠单抗在该第一个21天周期的第1天Q3W施用。在该方法的又一实施方案中，化合物1或其药用盐在第一个21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量QD施用，并且贝伐珠单抗在该第一个21天周期的第1天以约5mg/kg至20mg/kg的量Q3W施用。在该方法的一个此类实施方案中，贝伐珠单抗在第一个21天周期的第1天以15mg/kg的量Q3W施用。
[0015]另一方面，本文提供一种治疗患有NSCLC、CRC或胰腺癌的患者中的此类癌症的方法，该方法包括将治疗方案施用至该患者，该治疗方案包括有效量的如本文所述的化合物1或其药用盐和有效量的抗VEGF抗体(例如贝伐珠单抗)。
[0016]另一方面，本文提供一种包括化合物1或其药用盐和贝伐珠单抗的组合疗法用于治疗本文所述的肺癌、CRC或胰腺癌的用途。
[0017]又一方面，本文提供一种包括化合物1或其药用盐和贝伐珠单抗的组合疗法用于制备治疗肺癌、CRC或胰腺癌的药物的用途。
附图说明
[0018]图1示出化合物1(己二酸盐)以50mg/kg的剂量单独施用以及与抗VEGF抗体组合施用对裸鼠中NCI
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H2122 NSCLC肿瘤异种移植物的影响。载体＝0.5％(w/v)甲基纤维素。显示了载体/抗VEGF抗体对照(左上图)、抗VEGF抗体(左下图)、化合物1(右上图)以及化合物1+抗VEGF抗体(右下图)的个体肿瘤体积数据。各组(n＝10)经21天给药。剂量水平以游离碱当量表示。
[0019]图2示出经己二酸盐的化合物1单独施用或与抗VEGF抗体组合施用治疗的带有NCI
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H2122 NSCLC肿瘤裸鼠的肿瘤体积。载体＝0.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合疗法，其包括：(a)化合物1或其药用盐；和(b)抗VEGF抗体。2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中所述抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。3.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的组合疗法，其中化合物1为其己二酸盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中化合物1或其药用盐在第一个21天周期的第1至21天QD施用，并且贝伐珠单抗在所述第一个21天周期的第1天Q3W施用。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐作为片剂或胶囊口服施用。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐以约50mg至500mg的量施用。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用。8.根据权利要求2至7中任一项所述的组合疗法，其中贝伐珠单抗以约5至20mg/kg的量Q3W施用。9.根据权利要求5所述的组合疗法，其中贝伐珠单抗以约10至20mg/kg的量Q3W施用。10.根据权利要求2至9中任一项所述的组合疗法，其中贝伐珠单抗以约15mg/kg的剂量静脉内Q3W施用至患者。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合疗法，其用于包括KRas
G12C
突变的肺癌。12.根据权利要求11所述的组合疗法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。13.根据权利要求1至10中任一项所述的组合疗法，其用于包括KRas
G12C
突变的结直肠癌(CRC)。14.根据权利要求1至10中任一项所述的组合疗法，其用于包括KRas
G12C
突变的胰腺癌。15.根据权利要求1至10中任一项所述的组合疗法，其用于包括KRas
G12C
突变的肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌或卵巢癌。16.一种组合疗法，其包括：(a)化合物1
或其药用盐，其在第一个21天周期的第1至21天QD施用；和(b)贝伐珠单抗，其在所述第一个21天周期的第1天Q3W施用。17.根据权利要求16所述的组合疗法，其中化合物1或其药用盐在第一个21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量QD施用，并且贝伐珠单抗在所述第一个21天周期的第1天以约15mg/kg的量Q3W施用。18.一种治疗患有由KRas
G12C
突变所介导的肺癌的患者中的此类肺癌的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包括：(a)化合物1或其药用盐；和(b)抗VEGF抗体。19.根据权利要求18中任一项所述的组合疗法，其中所述肺癌为NSCLC。20.根据权利要求18中任一项所述的组合疗法，其中所述肺癌为腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。21.一种治疗患有由KRas
G12C
突变所介导的结直肠癌(CRC)的患者中的CRC的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包括：(a)化合物1
或其药用盐；和(b)抗VEGF抗体。22.一种治疗患有由KRas
G12C
突变所介导的胰腺癌的患者中的此类肺癌的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包括：(a)化合物1或其药用盐；和(b)抗VEGF抗体。23.一种治疗患有由KRas
G12C
突变所介导的肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌或卵巢癌的患者中的此类癌症的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包括：(a)化合物1或其药用盐；和(b)抗VEGF抗体。24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。25.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中化合物1为其己二酸盐。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的方法，其中化合物1或其药用盐在第一个21天周期的第1至21天QD施用，并且贝伐珠单抗在所述第一个21天周期的第1天Q3W施用。27.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：