包括CDC7抑制剂的治疗癌症的方法技术

本文公开了治疗方法，所述方法以单一疗法形式或按组合疗法施用SRA141，所述方法可用于抑制肿瘤，如患有癌症的患者的肿瘤的生长。如患有癌症的患者的肿瘤的生长。如患有癌症的患者的肿瘤的生长。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括CDC7抑制剂的治疗癌症的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年9月24日提交的美国临时申请第62/735,778号；于2018年11月13日提交的美国临时申请第62/760,638号；和于2019年2月26日提交的PCT申请第PCT/US2019/019676号的权益和优先权。以上引用的申请中的每一个的内容通过引用整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]不适用

技术介绍

[0005]癌症是由活体内细胞的不受控制的、不受限的生长引起的一组疾病。由于癌细胞通常比正常细胞生长得更快，因此癌症能够通过在细胞分裂期间，特别是在染色体分裂期间控制DNA的复制进行治疗。
[0006]Cdc7是丝氨酸
‑
苏氨酸蛋白激酶，其对于细胞周期中DNA复制的启动是必需的。具体地，Cdc7与辅因子，如Dbf4(ASK)形成复合物，并且使其底物MCM(微型染色体维持)蛋白磷酸化。据称，这种磷酸化导致Cdc45和DNA聚合酶组装在DNA上以形成MCM复合物，从而启动DNA复制。
[0007]Cdc7作为抗癌靶标已经引起人们的极大兴趣，因为Cdc7的表达水平在各种癌细胞系和人肿瘤组织中经常升高。已发现Cdc7不仅在源自人肿瘤的常见建立的细胞系中过表达，而且在取自活组织的细胞中也过表达。
[0008]已经证明某些Cdc7抑制剂影响人肿瘤细胞(如海拉(HeLa)和HCT116细胞)的生长，同时对正常细胞仅表现出有限的影响。
[0009]目前，不存在可用于使用Cdc7抑制剂治疗癌症的有效治疗性组合物和方法。

技术实现思路

[0010]本文描述了一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
[0011]向患有所述癌症的受试者施用治疗有效量的由式(I
‑
D)表示的SRA141化合物：
[0012][0013]其中所述治疗有效量是介于10
‑
400毫克/天之间或介于10
‑
1000毫克/天之间的绝对剂量。
[0014]在一些实施例中，受试者是人。
[0015]在一些实施例中，所述治疗有效量为至少10毫克/天、至少20毫克/天、至少40毫
克/天、至少80毫克/天、至少160毫克/天或至少320毫克/天。在一些实施例中，所述治疗有效量为至少15毫克/天、至少25毫克/天、至少50毫克/天、至少100毫克/天、至少150毫克/天、至少200毫克/天、至少250毫克/天、至少300毫克/天或至少350毫克/天。
[0016]在一些实施例中，口服施用所述SRA141化合物。
[0017]在一些实施例中，每天施用所述SRA141化合物。在一些实施例中，施用所述SRA141化合物持续至少连续5天、至少连续7天或至少连续14天。在一些实施例中，其中按照选自由以下组成的组的给药方案施用所述SRA141化合物：每周给药5天，随后非给药2天；每天给药持续1周，随后非给药1周、2周或3周；每天给药持续2周或3周，随后非给药1周或2周；以及在每周周期的第2天和第3天给药。在一些实施例中，单剂量一天一次施用所述治疗有效量。在一些实施例中，一天两次施用所述治疗有效量的一半。
[0018]在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：黑素瘤、子宫癌、甲状腺癌、血癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌(CRC)、胃癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤和头颈癌。在一些实施例中，癌症是选自由以下组成的组的血癌：急性髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性嗜酸性粒细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施例中，癌症是AML。
[0019]在一些实施例中，癌症是转移性结肠直肠癌(mCRC)。在一些实施例中，mCRC未被分类为具有高微卫星不稳定性(MSI
‑
H)状态。在一些实施例中，通过检测选自由以下组成的组的重复DNA序列来确定所述MSI
‑
H状态：单核苷酸重复标志物、二核苷酸重复标志物、准单态标志物和其组合。在一些实施例中，所述检测是通过选自由以下组成的组的方法进行的：PCR分析、多重PCR分析、毛细管电泳、DNA测序和其组合。
[0020]在一些实施例中，与所述癌症相关的肿瘤包括选自由以下组成的组的表型：染色体不稳定性(CIN)、纺锤体检查点组装缺陷、有丝分裂缺陷、G1/S检查点缺陷和其组合。在一些实施例中，与所述癌症相关的肿瘤包括Wnt信号传导途径突变。在一些实施例中，所述Wnt信号传导途径突变选自由以下组成的组：腺瘤性结肠息肉病(APC)基因突变、FAT1突变、FAT4突变和其组合。
[0021]在一些实施例中，所述方法进一步包括使用存档或新鲜肿瘤活检筛选与所述癌症相关的肿瘤。在一些实施例中，所述筛选包括通过组织化学染色检查染色体分离的模式、通过组织化学染色检查药效学标志物或其组合。在一些实施例中，所述筛选进一步包括确定所述肿瘤是否表现出异常有丝分裂。在一些实施例中，在施用所述SRA141化合物之前进行所述筛选。在一些实施例中，在施用所述SRA141化合物之后进行所述筛选。
[0022]在一些实施例中，所述方法导致在施用之后所述受试者体内的所述SRA141化合物的血浆C
max
大于600ng/mL、大于1000ng/mL或大于1400ng/mL。在一些实施例中，所述方法导致在施用之后所述受试者体内的所述SRA141化合物的AUC
last
大于5800纳克
·
小时/毫升、大于11900纳克
·
小时/毫升或大于16400纳克
·
小时/毫升。在一些实施例中，所述方法导致在施用之后所述受试者体内的所述SRA141化合物的肿瘤内浓度大于500ng/mL、大于600ng/mL、大于900ng/mL或大于1300ng/mL。在一些实施例中，在多剂量的所述SRA141化合物之后达到所述肿瘤内浓度。在一些实施例中，在单剂量的所述SRA141化合物之后达到所述肿瘤内浓度。
[0023]在一些实施例中，所述方法导致MCM2磷酸化的体内抑制。在一些实施例中，所述MCM2磷酸化的体内抑制位于氨基酸残基Ser40和/或Ser53处。在一些实施例中，所述MCM2磷酸化的体内抑制位于与所述癌症相关的肿瘤中。在一些实施例中，与所述癌症相关的所述肿瘤中的所述MCM2磷酸化的体内抑制相对于未治疗肿瘤样品为至少50％。在一些实施例中，所述未治疗肿瘤样品是在向所述受试者施用所述SRA141化合物之前获得的活检。在一些实施例中，所述MCM2磷酸化的体内抑制是在单剂量的所述SRA141化合物之后。在一些实施例中，所述MCM2磷酸化的体内抑制是在所述受试者的皮肤中。在一些实施例中，所述MCM2磷酸化的体内抑制通过蛋白质印迹分析、免疫组织化学(IHC)或液相色谱法
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向患有所述癌症的受试者施用治疗有效量的由式(I
‑
D)表示的SRA141化合物：其中所述治疗有效量是10
‑
400毫克/天或10
‑
1000毫克/天的绝对剂量。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者被鉴定为具有表4的纳入标准中的一个或多个纳入标准。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未接受过Cdc7抑制剂疗法。5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为至少10毫克/天、至少20毫克/天、至少40毫克/天、至少80毫克/天、至少160毫克/天或至少320毫克/天。6.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为至少15毫克/天、至少25毫克/天、至少50毫克/天、至少100毫克/天、至少150毫克/天、至少200毫克/天、至少250毫克/天、至少300毫克/天、至少350毫克/天、至少400毫克/天、至少450毫克/天或至少500毫克/天。7.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为至少100毫克/天、至少200毫克/天、至少300毫克/天、至少400毫克/天、至少500毫克/天、至少600毫克/天、至少700毫克/天、至少800毫克/天、至少900毫克/天或至少1000毫克/天。8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中口服施用所述SRA141化合物。9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中每天施用所述SRA141化合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中施用所述SRA141化合物持续至少连续5天、至少连续7天或至少连续14天。11.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中按照选自由以下组成的组的给药方案施用所述SRA141化合物：每周给药5天，随后非给药2天；每天给药持续1周，随后非给药1周、2周或3周；每天给药持续2周或3周，随后非给药1周或2周；以及在每周周期的第2天和第3天给药。12.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中单剂量一天一次施用所述治疗有效量。13.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中一天两次施用所述治疗有效量的一半。14.根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑素瘤、子宫癌、甲状腺癌、血癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌(CRC)、胃癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤和头颈癌。
15.根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中所述癌症是选自由以下组成的组的血癌：急性髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性嗜酸性粒细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。16.根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中所述癌症是AML。17.根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性结肠直肠癌(mCRC)。18.根据权利要求1到17中任一项所述的方法，其中所述癌症未被分类为具有高微卫星不稳定性(MSI
‑
H)状态。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症被分类为具有微卫星稳定性稳定(MSS)状态。20.根据权利要求18所述的方法，其中通过检测选自由以下组成的组的重复DNA序列来确定所述MSI
‑
H状态：单核苷酸重复标志物、二核苷酸重复标志物、准单态标志物和其组合。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述检测是通过选自由以下组成的组的方法进行的：PCR分析、多重PCR分析、毛细管电泳、DNA测序和其组合。22.根据权利要求1到21中任一项所述的方法，其中与所述癌症相关的肿瘤包括选自由以下组成的组的表型：染色体不稳定性(CIN)、纺锤体检查点组装缺陷、有丝分裂缺陷、G1/S检查点缺陷和其组合。23.根据权利要求1到22中任一项所述的方法，其中与所述癌症相关的肿瘤包括Wnt信号传导途径突变。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述Wnt信号传导途径突变选自由以下组成的组：腺瘤性结肠息肉病(APC)基因突变、FAT1突变、FAT4突变和其组合。25.根据权利要求1到24中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括使用存档或新鲜肿瘤活检筛选与所述癌症相关的肿瘤。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述筛选包括通过组织化学染色检查染色体分离的模式、通过组织化学染色检查药效学标志物或其组合。27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述筛选进一步包括确定所述肿瘤是否表现出异常有丝分裂。28.根据权利要求25到27中任一项所述的方法，其中在施用所述SRA141化合物之前进行所述筛选。29.根据权利要求25到27中任一项所述的方法，其中在施用所述SRA141化合物之后进行所述筛选。30.根据权利要求1到29中任一项所述的方法，其中所述方法导致在施用之后所述受试者体内的所述SRA141化合物的血浆C
max
大于600ng/mL、大于1000ng/mL或大于1400ng/mL。31.根据权利要求1到30中任一项所述的方法，其中所述方法导致在施用之后所述受试者体内的所述SRA141化合物的AUC
last
大于5800纳克
·
小时/毫升、大于11900纳克
·
小时/毫升或大于16400纳克
·
小时/毫升。32.根据权利要求1到31中任一项所述的方法，其中所述方法导致在施用之后所述受试者体内的所述SRA141化合物的肿瘤内浓度大于500ng/m...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：西拉肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：