治疗骨髓纤维化的血小板计数诊断方法技术

对SIMPLIFY 1和2试验数据的重新分析表明，MMB对未接受过JAKi的患者和作为RUX的二线治疗有效，在处于来自潜在疾病和RUX疗法的血小板减少症风险的患者中提供了减小脾脏肿大、改善骨髓纤维化相关症状以及提高输血非依赖性的益处。因此，描述了治疗诸如骨髓纤维化的骨髓增生性肿瘤(MPN)的方法。所述方法可以包括向鉴定为患有(i)骨髓纤维化和(ii)血小板计数小于150×10

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗骨髓纤维化的血小板计数诊断方法交叉引用本申请要求享有2018年8月21日提交的美国临时申请62/720,782、2018年10月22日提交的美国临时申请62/749,052和2018年12月3日提交的美国临时申请62/774,752的权益，将它们每一件通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
骨髓纤维化(MF)是一种影响全世界范围内大约40,000至50,000名患者的疾病，其中70-80％的患者被归类为中至高风险MF患者。所有MF患者的中位生存期约为6年，但分类为中-2或高风险MF的患者的中位生存期分别为4年和2.25年，明显更差。骨髓纤维化可从头发生为原发性MF(PMF)，或可源于已存在的骨髓增生性肿瘤(MPN)，主要是真性红细胞增多症(PV)或特发性血小板增多症(ET)。一旦这些病况达到明显的纤维化阶段，它们在临床上实际上就无法区分。MF的三种主要疾病表现为：(1)贫血，通常与血小板减少症或其他血细胞减少症有关；(2)全身症状，例如疲劳、盗汗、发烧、恶病质、骨痛、瘙痒和体重减轻；和(3)髓外造血所致的器官肿大，主要是脾脏，较少见于肝脏，其可引起通常相关的症状，如腹胀和疼痛、早饱、呼吸困难和腹泻。鲁索替尼(ruxolitinib)(RUX)是Janus激酶(JAK)抑制剂，用于治疗中和高风险骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。鲁索替尼用于治疗大约70％的就诊患者，但未获批准用于严重血小板减少症患者。另外，用鲁索替尼治疗本身可引起血小板减少。在鲁索替尼的两项3期临床试验中，开始使用鲁索替尼之前血小板计数为100×109至200×109/L的患者与进入血小板计数大于200×109/L的患者相比具有更高频率的3或4级血小板减少症(17％对7％)。在发生3级或4级血小板减少症的患者中，血小板减少症发作的中位时间约为8周。血小板减少症通常可通过减少剂量或中断剂量来逆转。恢复血小板计数高于50×109/L的中位时间为14天。在临床实践中，通过减少剂量或暂时中断鲁索替尼的治疗来控制治疗中的血小板减少症，并根据需要进行血小板输注。停用鲁索替尼后，骨髓增生性肿瘤的症状可能在短短7天内恢复到治疗前的严重程度。MF是一种慢性、进行性且总是致命的疾病。目前的护理标准鲁索替尼不能施用于30％的就诊患者。鲁索替尼本身引起血小板减少和贫血，导致剂量减少或中断和症状复发。鲁索替尼治疗后，大多数患者需要进一步治疗。不幸的是，最近批准的JAK2/FLT3抑制剂菲卓替尼(fedratinib)具有与鲁索替尼相似的血液学毒性，仅施用于基线血小板计数为50x109/L或更高的患者，对于4级血小板减少症或其他症不良事件，减少剂量。因此，尽管可获得鲁索替尼和菲卓替尼，但仍需要针对这种致命疾病的其他疗法。
技术实现思路
莫美替尼(Momelotinib)(MMB)是一种被开发用于治疗骨髓纤维化(MF)的JAK1、JAK2和激活素A受体I型(ACVR1)的有效的、选择性的、口服生物可利用的小分子抑制剂。然而，在两项针对MF的一线和二线治疗的三期临床试验(分别为SIMPLIFY-1和-2)中，MMB在这两项临床试验中均未达到预定义的主要终点或次要终点之一。在SIMPLIFY-1试验(NCT01969838)中，研究了MMB和鲁索替尼(RUX)在未接受JAK抑制剂治疗且血小板计数至少为50x109/升(/L)的骨髓纤维化患者中的疗效和安全性。高风险或中-2风险或有症状中-1风险性骨髓纤维化的患者(N＝432)接受了24周的每日一次200mgMMB或每天两次(或每个标签)20mgRUX的治疗，此后所有患者都可以接受标签公开的莫美替尼。测量了功效，目的是通过脾脏反应、总症状评分(TSS)、红细胞输注率以及输注非依赖性或输注依赖性来证明MMB对RUX的非劣效性。主要终点是与基线相比24周时脾脏体积至少减少了35％。Mesa等人报告了对SIMPLIFY-1试验结果的初步分析(SIMPLIFY-1:APhaseIIIRandomizedTrialofMomelotinibVersusRuxolitinibinJanusKinaseInhibitor–NaivePatientswithMyelofibrosis”,J.ClinicalOncology2017,35(34):3844-3850)。对SIMPLIFY-1试验数据的分析表明，在未接受JAKi的患者中，莫美替尼在脾脏大小减小方面不逊于RUX，从而达到了该研究的主要终点。然而，尽管在该研究中有证据表明莫美替尼在有症状患者中具有对症状的益处，但并未证明其总症状评分(TSS)反应的次要终点为非劣效性。与RUX相比，MMB治疗与增加的输注非依赖性率、减少的输注依赖率和减少的输注率相关，所有这些在名义上均具有统计学意义。在SIMPLIFY-2试验(NCT02101268)中，在先前曾使用鲁索替尼(RUX)治疗的具有骨髓纤维化的贫血或血小板减少受试者中研究了MMB与最佳可用治疗(BAT)的疗效和安全性。所需的基线血小板计数没有下限。通过脾脏反应、总症状评分(TSS)、红细胞输注率以及输注非依赖性或输注依赖性来衡量目的是证明MMB优于BAT的疗效。主要终点是与基线相比24周时脾脏体积至少减少了35％。哈里森等人报道了对SIMPLIFY-2试验结果的初步分析(“Momelotinibversusbestavailabletherapyinpatientswithmyelofibrosispreviouslytreatedwithruxolitinib(SIMPLIFY2):arandomised,open-label,phase3trial.”LancetHaematol；第5卷第2期，2018年2月，第e73-e81页)。对SIMPLIFY-2试验数据的分析表明，在减少脾脏大小方面，莫美替尼并不优于主要为鲁索替尼的BAT，因此该试验未能达到其主要终点，并停止了正式的分级统计测试。观察到，与BAT相比的TSS反应率和输注非依赖性率的标称统计学意义。还注意到较低的输注依赖率和减少的输注负担。由于在开始随机研究治疗之前未能强制停用鲁索替尼，使得初始分析变得复杂。由于不包括以前的鲁索替尼的强制冲洗，在这项研究中，对任一组受试者的脾脏反应的评估都不清楚。此外，未根据对于RUX的脾脏进展选择参加本研究的患者。我们对SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2试验的数据进行了重新分析，发现莫美替尼在血小板计数为150x109/升(/L)或更低的患者中可有效减少脾脏大小(SSR)、改善总症状评分(TSS)和改善输注非依赖性率，而没有莫美替尼施用引起血小板减少并且因此无需针对血小板减少而降低或中断剂量。我们的重新分析表明，MMB对未接受过JAKi的患者和作为RUX的二线治疗的患者有效，在来自潜在疾病和当前护理标准的血小板减少症患者或有血小板减少症风险的患者中提供了减小脾脏肿大和改善骨髓纤维化相关症状以及提高输注非依赖本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的骨髓纤维化的方法，所述方法包括：/n向鉴定为患有(i)骨髓纤维化和(ii)血小板计数小于150×10

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180821 US 62/720,782;20181022 US 62/749,052;20181.一种治疗受试者的骨髓纤维化的方法，所述方法包括：
向鉴定为患有(i)骨髓纤维化和(ii)血小板计数小于150×109/L的受试者施用治疗有效量的莫美替尼或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者被鉴定为具有小于100×109/L的血小板计数。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者被鉴定为具有小于50×109/L的血小板计数。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述血小板计数是在开始莫美替尼治疗之前一周内确定的基线血小板计数，其中所述受试者在莫美替尼治疗前至少2周未用先前的JAK抑制剂疗法进行治疗。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括确定患有骨髓纤维化的受试者的样品中的血小板水平的较早步骤。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用JAK抑制剂治疗。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者先前已用鲁索替尼治疗。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者是对鲁索替尼的反应不足或对鲁索替尼不耐受的成年人。


9.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者对先前的鲁索替尼治疗没有反应或停止反应。


10.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者先前已用菲卓替尼治疗。


11.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者是对菲卓替尼的反应不足或对菲卓替尼不耐受的成年人。


12.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者对先前的菲卓替尼治疗没有反应或停止反应。


13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者未进行过JAK抑制剂治疗。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述骨髓纤维化是中或高风险的骨髓纤维化。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述骨髓纤维化为中-2或高风险的骨髓纤维化。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化(PMF)。


17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述骨髓纤维化是真性红细胞增多症后骨髓性纤维化或特发性血小板增多症后骨髓性纤维化(PV/ET后MF)。


18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述莫美替尼或其药学上可接受的盐是莫美替尼二盐酸盐。


19.根据权利要求18所述的方法，其中所述莫美替尼或其药学上可接受的盐是二盐酸莫美替尼一水合物。


20.根据权利要求19所述的方法，其中所述莫美替尼或其药学上可接受的盐是二盐酸莫美替尼一水合物形式II。


21.根据权利要求20所述的方法，其中所述二盐酸莫美替尼一水合物形式II是包含具有在T＝100°K下的以下晶胞参数的晶体的晶体形式：α＝83.297(2)°、β＝87.649(2)°、y＝67.445(2)°和三斜P-1空间群。


22.根据权利要求20所述的方法，其中所述二盐酸莫美替尼一水合物形式II的特征在于基本上如图19所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。


23.根据权利要求20所述的方法，其中所述二盐酸莫美替尼一水合物形式II的特征在于其X射线粉末衍射(XRPD)图在约7.7°、19.3°、24.0°、25.7°和29.6°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。


24.根据权利要求20所述的方法，其中所述二盐酸莫美替尼一水合物形式II的特征在于基本上如图22所示的差示扫描量热法(DSC)图。


25.根据权利要求20所述的方法，其中所述二盐酸莫美替尼一水合物形式II的特征在于基本如图28所示的动态蒸气吸附(DVS)图。


26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述莫美替尼或其药学上可接受的盐经口服施用。


27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述莫美替尼或其药学上可接受的盐被每天施用。


28.根据权利要求27所述的方法，其中所述莫美替尼或其药学上可接受的盐每天施用一次。


29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为50mg/天至200mg/天。


30.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗有效量为200mg/天。


31.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗有效量为150mg/天。


32.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗有效量为100mg/天。


33.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗有效量为50m...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·J·克伦克，G·D·史密斯，R·M·J·多纳休，
申请(专利权)人：西拉肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US