咪唑并[4,5-C]喹啉衍生的NLRP3调节剂制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物:其中全部变量如本文所定义。这些化合物为NLRP3调节剂，其可用作药物用于治疗受试者(例如人)的增殖性疾病、例如癌症。例如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑并[4,5
‑
C]喹啉衍生的NLRP3调节剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年8月16日提交的美国临时申请62/764,834的优先权权益，其内容整体并入本文作为参考。


[0003]本公开内容的特征在于调节(例如激动或部分激动)NLRP3的化学实体(例如化合物或其药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或所述化合物的药物组合)，其可用于例如治疗病症、疾病或障碍，其中NLRP3信号传导增加可以纠正先天免疫活性缺陷，该缺陷促成个体(例如人)的该病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展和/或治疗难治性状态(例如具有低T细胞浸润的癌症)。本公开内容的特征还在于组合物以及使用和制备它们的其他方法。
[0004]背景
[0005]核苷酸结合寡聚化结构域样受体(“NLR”)包括检测病原体相关分子模式(“PAMP”)和内源分子的细胞内受体家族(参见例如Ting,J.P.Y.等人,“The NLR gene family:a standard nomenclature,”Immunity,28(3):285
‑
287,(2008))。
[0006]NLRP代表NLR的亚家族，其包括Pyrin结构域并且由蛋白如NLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP7和NLRP12构成。NLRP被认为与称为炎性小体(inflammasome)的多蛋白复合体的形成有关(参见例如Chaput,C.等人,“NOD
‑
like receptors in lung diseases,”Frontiers in Immunology,4:Article 393,(2013))。这些复合体典型地包括一种或两种NLR蛋白、包含CARD结构域的衔接分子凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和半胱天冬酶
‑
1F前体(pro
‑
caspase
‑
1F)(参见例如Bauernfeind,F和Hornung,V.“Of inflammasomes and pathogens
‑
sensing of microbes by the inflammasome,”EMBO Molecular Medicine,5(6):814
‑
826,(2013))。
[0007]一种这样的炎性小体由NLRP3骨架、ASC衔接子和半胱天冬酶
‑
1形成(参见例如Hirota,J.A.,等人,“The airway epithelium nucleotide
‑
binding domain and leucine
‑
rich repeat protein 3inflammasome is activated by urban particulate matter,”Journal of Allergy and Clinical Immunology,129(4):1116.e6
‑
1125.e6,(2012))，且其表达被认为是由骨髓细胞和人支气管上皮细胞中的炎性细胞因子和TLR激动剂诱导的(同上)。据信NLRP3炎性小体介导IL
‑
1β前体和IL
‑
18前体向IL
‑
1β和IL
‑
18的半胱天冬酶
‑
1依赖性转化。此外，已经显示IL
‑
1β和IL
‑
18在治疗各种类型的癌症中具有潜能(参见例如Chen,L
‑
C.等人,EMBO Mol Med.,4(12):1276
‑
1293(2012)和Tse,B.W
‑
C.等人,PLoS One,6(9):e24241(2011))。已显示IL
‑
18可以在结肠癌动物肿瘤模型中克服对关卡抑制剂的抗性(参见例如Ma,Z.等人,Clin.Cancer Res.Jan 11.(2016)DOI:10.1158/1078
‑
0432.CCR
‑
15
‑
1655)。
[0008]概述
[0009]本专利技术涉及式(I)的化合物:
[0010][0011]其中全部变量如下文所定义。
[0012]本专利技术范围内还有式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变体和溶剂化物。
[0013]本专利技术还涉及包含一种或多种本专利技术化合物的药物组合物。本专利技术还涉及使用一种或多种本专利技术化合物治疗癌症的方法。
[0014]本专利技术还提供了用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变体和溶剂化物的方法和中间体。
[0015]本专利技术的化合物可以用于疗法。
[0016]本专利技术的化合物可以用于制备治疗癌症的药剂。
[0017]本专利技术的化合物可以单独地、与本专利技术的其他化合物或与一种或多种另外的活性剂联合使用。
[0018]本专利技术的其他特征和优点根据如下详细描述和权利要求将显而易见。
[0019]详细描述
[0020]本专利技术的化合物
[0021]在第一个方面，本专利技术特别提供了式(I)的化合物:
[0022][0023]或其互变体或药学上可接受的盐，其中：
[0024]R1独立地选自：被1
‑
3个卤素取代的无支链C2‑6亚烷基、被0
‑
3个卤素取代的支链C3‑6亚烷基，和被0
‑
3个卤素取代的C3‑6环烷基；
[0025]R2、R3和R5每次出现时独立地选自：H、卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基；
[0026]R4独立地为5
‑
元杂芳基，其包括1
‑
4个各自独立地选自N、N(R
a
)、O和S的环原子，其中杂芳基被0
‑
3个R
b
取代；
[0027]R6和R7每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；
[0028]或者，R6和R7在连接至同一碳原子时并且与所连接的碳原子一起形成杂环基，其包括额外的2
‑
5个环原子，其中1
‑
2个环原子各自独立地选自N(R
a
)、O和S，并且其中杂环基被
0
‑
2个R
c
取代；
[0029]R
a
每次出现时独立地选自：H和C1‑4烷基；
[0030]R
b
独立地选自：卤素、OH、氰基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基；且
[0031]R
c...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物:或其互变体或药学上可接受的盐，其中：R1独立地选自：被1
‑
3个卤素取代的无支链C2‑6亚烷基、被0
‑
3个卤素取代的支链C3‑6亚烷基和被0
‑
3个卤素取代的C3‑6环烷基；R2、R3和R5每次出现时独立地选自：H、卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基；R4独立地为5
‑
元杂芳基，其包括1
‑
4个各自独立地选自N、N(R
a
)、O和S的环原子，其中杂芳基被0
‑
3个R
b
取代；R6和R7每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；或者，R6和R7在连接至同一碳原子时并且与所连接的碳原子一起形成杂环基，其包括额外的2
‑
5个环原子，其中1
‑
2个环原子各自独立地选自N(R
a
)、O和S，并且其中杂环基被0
‑
2个R
c
取代；R
a
每次出现时独立地选自：H和C1‑4烷基；R
b
独立地选自：卤素、OH、氰基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基；且R
c
独立地选自：卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基。2.权利要求1的化合物，其中：R1独立地选自：被1
‑
3个F取代的无支链C2‑4亚烷基、被0
‑
2个F取代的支链C3‑4亚烷基，和C3‑4环烷基；R2、R3和R5每次出现时独立地选自：H、卤素和C1‑4烷基；R4独立地为吡唑基、噻吩基或异噻唑基；R6和R7每次出现时独立地选自：H、卤素、OH、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷基；且或者，R6和R7在连接至同一碳原子时并且与所连接的碳原子一起形成杂环基，其包括额外的3
‑
5个环原子，其中1个环原子为O。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中该化合物具有式(II):
或其互变体或药学上可接受的盐；其中：R1独立地选自：2,2
‑
二氟乙基、异丙基、环丙基和环丁基；R6独立地选自：H、F、OH、CH3、OCH3和CN；R7独立地选自：H、F和CH3；且或者，为4.权利要求1的化合物，其中该化合物选自实施例1
‑
17或其药学上可接受的盐。5.药物组合物，包含如权利要求1
‑
4任一项中所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。6.权利要求1
‑
4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求6的药物组合物，用作药剂。7.如权利要求1
‑
4任一项中所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求6中所要求保护的药物组合物，用于治疗癌症。8.根据权利要求7使用的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述癌症选自急性髓性白血病、肾上腺皮...

【专利技术属性】
技术研发人员：张泳，A，
申请(专利权)人：先天肿瘤免疫公司，
类型：发明
国别省市：