被取代的4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉化合物及其改进的制备方法技术

技术编号：28685872 阅读：17 留言：0更新日期：2021-06-02 03:05

本申请描述了用于制备被取代的4‑氨基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]喹啉化合物的改进的方法及其中间体。这些化合物可用作NLRP3调节剂。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】被取代的4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉化合物及其改进的制备方法
本专利技术涉及用于制备被取代的4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉化合物的改进方法。本专利技术还涉及N-[[4-氨基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]-N-乙基乙酰胺的固体形式、它们的盐和水合物、它们的生产方法、包含它们的药物组合物、和使用它们的治疗方法。背景核苷酸结合寡聚化结构域样受体(Nucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptor,“NLR”)包括检测病原体相关分子模式(“PAMP”)和内源性分子的细胞内受体家族(参见，例如Ting,J.P.Y.等人,“TheNLRgenefamily:astandardnomenclature,”Immunity,28(3):285–287,(2008))。NLRP代表NLR的亚族，其包括Pyrin结构域，由诸如NLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP7和NLRP12等蛋白质构成。NLRP被认为与称为炎性小体(inflammasome)的多蛋白复合物的形成有关(参见，例如Chaput,C.等人,“NOD-likereceptorsinlungdiseases,”FrontiersinImmunology,4:article393,(2013))。这些复合物典型地包含一种或两种NLR蛋白、衔接分子、含有CARD结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和前-胱天蛋白酶-1F(...

【技术保护点】
1.制备式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180816 US 62/765,094;20180822 US 62/720,9701.制备式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法:

其中：
R1独立地为H、C1-6烷基、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、-S(O)1-2NRcRd或-C(O)NRcRd；
R2独立地为H或C1-6烷基；
R3独立地为:
(i)H；
(ii)C1-6卤代烷基；
(iii)任选地被R6取代的C1-8烷基，其中R6为-OH、C1-4烷氧基、-(CH2)1-4O(CH)(CH2)1-4(C1-4烷氧基)、C1-4卤代烷氧基、CO2Ra或-CONRcRd；或
(vi)(C0-3亚烷基)-R7，其中R7为C3-6环烷基、苯基、含有1-4个各自独立地选自N、N(Re)、O和S的环原子的5-至6-元杂环烷基、或含有1-4个各自独立地选自N、N(Re)、O和S的环原子的5-至6-元杂芳基；且R7任选地被卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代；
R4独立地为H、卤素、氰基、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)OH、-C(O)ORa、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-S(O)1-2(Rb)或被0-2个Rh取代的C1-4烷基；
R5独立地为卤素或-(C0-3亚烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述杂芳基包括1-4个碳原子和1-4个各自独立地选自N、N(Re)、O和S的环杂原子，并且被0-3个Rg取代；
Ra每次出现时独立地为:
(i)任选地被1-2个Rh取代的C1-6烷基；
(ii)C1-6卤代烷基；
(iii)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被1-2个Rf取代；
(iv)-(C0-3亚烷基)-包括3-8个环原子、其中1-3个环原子各自独立地选自N(Re)、O和S的杂环基，其中所述杂环基任选地被1-4个独立选择的Rf取代；
(v)-(C0-3亚烷基)-任选地被1-4个独立选择的Rg取代的苯基；或
(vi)-(C0-3亚烷基)-包括5-6个环原子、其中1-4个环原子各自独立地选自N、N(Re)、O和S的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个独立选择的Rg取代；
Rb为C1-6烷基；
Rc和Rd每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
Re每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
Rf每次出现时独立地为C1-6烷基、C1-4卤代烷基、OH、F、Cl、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基或任选地被1-4个Rg取代的苯基；
Rg每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；且
Rh每次出现时独立地为OH、F、Cl、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或氰基；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

其中R2和R4如上文针对式(I)所定义；
R3a独立地为R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、或
R8独立地为卤素或-(C0-3亚烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述杂芳基包括1-4个碳原子和1-4个各自独立地选自N、N(Re1)、O和S的环杂原子，并且被0-3个Rg取代；
R11独立地为NH2或NO2；
R12独立地为H、C1-6烷基、三苯基甲基、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、-S(O)1-2NRcRd、-C(O)NRcRd或
Re1独立地为H、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、或且
Rg1独立地为H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
与具有或不具有碱1、具有或不具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自布朗斯台德酸、路易斯酸和过渡金属催化剂或其组合，所述碱1选自布朗斯台德碱和路易斯碱，所述溶剂1是质子、非质子或极性有机溶剂或有机溶剂混合物；
接触时间和温度足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

其中R2、R3和R4如上文针对式(I)所定义，且R8和R12如上文针对式(II)所定义；
和(2)使式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与试剂2在溶剂2中接触，所述试剂2选自布朗斯台德酸、路易斯酸、布朗斯台德碱和路易斯碱，所述溶剂2为质子、非质子或极性溶剂或溶剂混合物，接触时间和温度足以进行水解和/或脱保护并且产生式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

2.根据权利要求1所述的用于制备式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法:

其中：
R3独立地为H、C1-6卤代烷基或任选地被R6取代的C1-8烷基，其中R6为OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CO2Ra或-CONRcRd；
R4独立地为H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R5独立地为5-元杂芳基，其中所述杂芳基包括1-4个环碳原子和1-4个各自独立地选自N、N(Re)、O和S的环杂原子，并且被0-3个Rg取代；
Ra每次出现时独立地为:
(i)任选地被1-2个Rh取代的C1-6烷基；
(ii)CF3；
(iii)任选地被1-2个Rf取代的C3-6环烷基；
(vi)包括5-7个环原子、其中1-3个环原子各自独立地选自N(Re)、O和S的杂环基，其中所述杂环基任选地被1-4个独立选择的Rf取代；
(v)任选地被1-4个独立选择的Rg取代的苯基；或
(vi)包括5-6个环原子、其中1-4个环原子各自独立地选自N、N(Re)、O和S的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个独立选择的Rg取代；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

其中：R2和R4如上文针对式(I)所定义；
R3a独立地为R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、或
R8独立地为5-元杂芳基，其中所述杂芳基包括1-4个碳原子和1-4个各自独立地选自N、N(Re1)、O和S的环杂原子，并且被0-3个Rg取代；
R12独立地为H、三苯基甲基、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)或且
Re1独立地为H、C(O)Ra、-C(O)ORa、或
与具有或不具有碱1、具有或不具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为1-96小时，温度为-20℃至120℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

其中R2、R3和R4如上文针对式(I)所定义，且R8和R12如上文针对式(II)所定义；
和(2)使式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与试剂2在具有或不具有水的溶剂2中接触，所述试剂2选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-萘二磺酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸或其组合，所述溶剂2选自MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH或其组合，接触时间为1-48小时，温度为-20℃至120℃，这足以进行水解和/或脱保护，并且产生式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的用于制备式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法:

其中：
R1独立地为C1-6烷基、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)或-C(O)NRcRd；
R2独立地为H或C1-3烷基；
R3独立地为H、C1-4卤代烷基、任选地被R6取代的C1-6烷基，其中R6为CO2Ra或-CONRcRd；
R4独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5独立地为5-元杂芳基，其中所述杂芳基包括2-4个环碳原子和1-3个各自独立地选自N、N(Re)、O和S的环杂原子，并且被0-3个Rg取代；
Ra独立地为CF3、任选地被OH取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或包括5-6个环原子、其中1-4个环原子各自独立地选自N、N(Re)、O和S的杂芳基；且
Rb为C1-4烷基；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

其中：
R3a独立地为R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、
R8独立地为5-元杂芳基，其中所述杂芳基包括2-4个环碳原子和1-3个各自独立地选自N、N(Re1)、O和S的环杂原子，并且被0-3个Rg取代；
R12独立地为H、C(O)Ra、-C(O)ORa或
Re1独立地为H、C(O)Ra、-C(O)ORa、且
Rg1独立地为H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
与具有或不具有碱1、具有或不具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为1-96小时，温度为20℃-90℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

和(2)使式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与试剂2在具有或不具有水的溶剂2中接触，所述试剂2选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-萘二磺酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸或其组合，所述溶剂2选自MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH或其组合，接触时间为1-48小时，温度为20℃-80℃，这足以进行水解和/或脱保护并且产生式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

4.根据权利要求3所述的用于制备式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法；
所述方法包括：(1)使如第三个方面中所定义的式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与具有或不具有碱1、具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为1-96小时，温度为20℃-80℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐；
和(2)使如第3个方面中所定义的式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与试剂2在具有或不具有水的溶剂2中接触，所述试剂2选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-萘二磺酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸或其组合，所述溶剂2选自MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA或其组合，接触时间为1-48小时，温度为20℃-80℃，这足以进行水解和/或脱保护并且产生式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

5.根据权利要求1-3中任意一项所述的用于制备式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法:

其中：
R1独立地为C1-6烷基、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2(CH3)或-C(O)N(CH3)2；
R2独立地为H、CH3或CH2CH3；
R3独立地为H、CH3或-(CH2)3C(＝O)OCH3；
R4独立地为H、F、Cl、C1-2烷基或C1-2烷氧基；
R5独立地为吡唑基、噻唑基或噻吩基；且
Ra独立地为C1-4烷基、环丙基或噻唑基；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

其中：
R3a独立地为R3、
R8独立地为N-(Re1)-吡唑基、N-(Re1)-噻唑基或噻吩基；
R12独立地为H、C(O)Ra、-C(O)ORa或且
Re1独立地为H、C(O)Ra、-C(O)ORa、
与具有或不具有碱1、具有或不具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为1-48小时，温度为30℃-80℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

和(2)使式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与试剂2在具有或不具有水的溶剂2中接触，所述试剂2选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-萘二磺酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸或其组合，所述溶剂2选自MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH或其组合，接触时间为1-48小时，温度为40℃-80℃，这足以进行水解和/或脱保护并且产生式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

6.根据权利要求5所述的用于制备式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法；
所述方法包括：(1)使如第5个方面中所定义的式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与具有或不具有碱1、具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为8-48小时，温度为40℃-80℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐；
和(2)使式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与试剂2在具有或不具有水的溶剂2中接触，所述试剂2选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-萘二磺酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸或其组合，所述溶剂2选自MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA或其组合，接触时间为1-48小时，温度为40℃-80℃，这足以进行水解和/或脱保护并且产生式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

7.根据权利要求1-3中任意一项所述的用于制备式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法:

其中：
R1独立地为C1-6烷基或C(O)C1-4烷基；
R2独立地为H、CH3或CH2CH3；
R3独立地为H、CH3或-(CH2)3C(＝O)OCH3；
R4独立地为H、F、Cl、C1-2烷基或C1-2烷氧基；且
R5为吡唑基；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

其中：
R3a独立地为R3、
R8为N-(Re1)-吡唑基；
R12独立地为H、C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或且
Re1独立地为H、C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、且
Rg1独立地为H、卤素或C1-4烷基；
与具有或不具有碱1、具有或不具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为1-48小时，温度为30℃-80℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

和(2)使式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与试剂2在具有或不具有水的溶剂2中接触，所述试剂2选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-萘二磺酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸或其组合，所述溶剂2选自MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH或其组合，接触时间为1-48小时，温度为40℃-80℃，这足以进行水解和脱保护并且产生式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

8.根据权利要求7所述的用于制备式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与具有或不具有碱1、具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间8-48小时，温度为40℃-80℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐；
和(2)使式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与试剂2在具有或不具有水的溶剂2中接触，所述试剂2选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-萘二磺酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸或其组合，所述溶剂2选自MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA或其组合，接触时间为1-48小时，温度为40℃-80℃，这足以进行水解和脱保护并且产生式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

9.式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

其中：
R2独立地为H或C1-6烷基；
R3独立地为H、C1-6卤代烷基或任选地被R6取代的C1-8烷基，其中R6为OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CO2Ra或-CONRcRd；
R4独立地为H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R8独立地为N-(Re1)-吡唑基、N-(Re1)-噻唑基；
R12独立地为H、三苯基甲基、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)或
Ra每次出现时独立地为:
(i)任选地被1-2个Rh取代的C1-6烷基；
(ii)C1-6卤代烷基；
(iii)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被1-2个Rf取代；
(iv)-(C0-3亚烷基)-包括3-8个环原子、其中1-3个环原子各自独立地选自N(Re)、O和S的杂环基，其中所述杂环基任选地被1-4个独立选择的Rf取代；
(v)-(C0-3亚烷基)-任选地被1-4个独立选择的Rg取代的苯基；或
(vi)-(C0-3亚烷基)-包括5-6个环原子、其中1-4个环原子各自独立地选自N、N(Re)、O和S的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个独立选择的Rg取代；
Rb为C1-6烷基；
Rc和Rd每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
Re每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
Rf每次出现时独立地为C1-6烷基、C1-4卤代烷基、OH、F、Cl、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基或任选地被1-4个Rg取代的苯基；
Rg每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
Rh每次出现时独立地为OH、F、Cl、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或氰基；
Re1独立地为C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、且
Rg1独立地为H、卤素或C1-4烷基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中
R2独立地为H或C1-3烷基；
R3独立地为H、C1-4卤代烷基、任选地被R6取代的C1-6烷基，其中R6为CO2Ra或-CONRcRd；
R4独立地为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R8为N-(Re1)-吡唑基；
R12独立地为H、C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或且
Re1独立地为Bn、Boc或

11.式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

其中：
R2独立地为H或C1-6烷基；
R3独立地为H、C1-6卤代烷基或任选地被R6取代的C1-8烷基，其中R6为OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CO2Ra或-CONRcRd；
R4独立地为H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R3a独立地为R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、或
R8独立地为5-元杂芳基，其中所述杂芳基包括1-4个环碳原子和1-4个各自独立地选自N、N(Re1)、O和S的环杂原子，并且被0-3个Rg取代；
R12独立地为H、三苯基甲基、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)或
Ra每次出现时独立地为:
(i)任选地被1-2个Rh取代的C1-6烷基；
(ii)C1-6卤代烷基；
(iii)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被1-2个Rf取代；
(iv)-(C0-3亚烷基)-包括3-8个环原子、其中1-3个环原子各自独立地选自N(Re)、O和S的杂环基，其中所述杂环基任选地被1-4个独立选择的Rf取代；
(v)-(C0-3亚烷基)-任选地被1-4个独立选择的Rg取代的苯基；或
(vi)-(C0-3亚烷基)-包括5-6个环原子、其中1-4个环原子各自独立地选自N、N(Re)、O和S的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个独立选择的Rg取代；
Rb为C1-6烷基；
Rc和Rd每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
Re每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
Rf每次出现时独立地为C1-6烷基、C1-4卤代烷基、OH、F、Cl、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基或任选地被1-4个Rg取代的苯基；
Rg每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
Rh每次出现时独立地为OH、F、Cl、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或氰基；
Re1独立地为H、C(O)Ra、-C(O)ORa、或且
Rg1独立地为H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中：
R8独立地为N-(Re1)-吡唑基、N-(Re1)-噻唑基；且
Re1独立地为H、C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、且
Rg1独立地为H、卤素或C1-4烷基。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中：
R8为N-(Re1)-吡唑基；且
Re1独立地为H、Bn、Boc或

14.制备式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法：

其中：
R2独立地为H或C1-6烷基；
R3独立地为:
(i)H；
(ii)C1-6卤代烷基；
(iii)任选地被R6取代的C1-8烷基，其中R6为-OH、C1-4烷氧基、-(CH2)1-4O(CH)(CH2)1-4(C1-4烷氧基)、C1-4卤代烷氧基、CO2Ra或-CONRcRd；或
(vi)(C0-3亚烷基)-R7，其中R7为C3-6环烷基、苯基、含有1-4个各自独立地选自N、N(Re)、O和S的环原子的5-至6-元杂环烷基、或含有1-4个各自独立地选自N、N(Re)、O和S的环原子的5-至6-元杂芳基；且R7任选地被卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代；
R4独立地为H、卤素、氰基、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)OH、-C(O)ORa、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-S(O)1-2(Rb)或被0-2个Rh取代的C1-4烷基；
R8独立地为卤素或-(C0-3亚烷基)-(5-元杂芳基)，其中所述杂芳基包括1-4个碳原子和1-4个各自独立地选自N、N(Re1)、O和S的环杂原子，并且被0-3个Rg取代；
R12独立地为H、C1-6烷基、三苯基甲基、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、-S(O)1-2NRcRd、-C(O)NRcRd或
Ra每次出现时独立地为:
(i)任选地被1-2个Rh取代的C1-6烷基；
(ii)C1-6卤代烷基；
(iii)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，其中所述环烷基任选地被1-2个Rf取代；
(iv)-(C0-3亚烷基)-包括3-8个环原子、其中1-3个环原子各自独立地选自N(Re)、O和S的杂环基，其中所述杂环基任选地被1-4个独立选择的Rf取代；
(v)-(C0-3亚烷基)-任选地被1-4个独立选择的Rg取代的苯基；或
(vi)-(C0-3亚烷基)-包括5-6个环原子、其中1-4个环原子各自独立地选自N、N(Re)、O和S的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个独立选择的Rg取代；
Rb为C1-6烷基；
Rc和Rd每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
Re每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
Rf每次出现时独立地为C1-6烷基、C1-4卤代烷基、OH、F、Cl、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基或任选地被1-4个Rg取代的苯基；
Rg每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；且
Rh每次出现时独立地为OH、F、Cl、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或氰基；
Re1独立地为H、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、或且
Rg1独立地为H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

其中R2、R3、R4、R8和R12如上文针对式(I)所定义；
R3a独立地为R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、或
R11独立地为NH2或NO2；
与具有或不具有碱1、具有或不具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自布朗斯台德酸、路易斯酸和过渡金属催化剂或其组合，所述碱1选自布朗斯台德碱或路易斯碱，所述溶剂1为质子、非质子或极性有机溶剂或有机溶剂混合物；
接触时间和温度足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

15.根据权利要求14所述的用于制备式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法:

其中：
R3独立地为H、C1-6卤代烷基或任选地被R6取代的C1-8烷基，其中R6为OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CO2Ra或-CONRcRd；
R4独立地为H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
Ra每次出现时独立地为:
(i)任选地被1-2个Rh取代的C1-6烷基；
(ii)CF3；
(iii)任选地被1-2个Rf取代的C3-6环烷基；
(vi)包括5-7个环原子、其中1-3个环原子各自独立地选自N(Re)、O和S的杂环基，其中所述杂环基任选地被1-4个独立选择的Rf取代；
(v)任选地被1-4个独立选择的Rg取代的苯基；或
(vi)包括5-6个环原子、其中1-4个环原子各自独立地选自N、N(Re)、O和S的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个独立选择的Rg取代；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐:

与具有或不具有碱1、具有或不具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为1-96小时，温度为-20℃至120℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

16.根据权利要求14所述的用于制备式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法:

其中：
R3独立地为H、C1-6卤代烷基或任选地被R6取代的C1-8烷基，其中R6为OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CO2Ra或-CONRcRd；
R4独立地为H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
Ra每次出现时独立地为:
(i)任选地被1-2个Rh取代的C1-6烷基；
(ii)CF3；
(iii)任选地被1-2个Rf取代的C3-6环烷基；
(vi)包括5-7个环原子、其中1-3个环原子各自独立地选自N(Re)、O和S的杂环基，其中所述杂环基任选地被1-4个独立选择的Rf取代；
(v)任选地被1-4个独立选择的Rg取代的苯基；或
(vi)包括5-6个环原子、其中1-4个环原子各自独立地选自N、N(Re)、O和S的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个独立选择的Rg取代；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐：

所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与具有或不具有碱1、具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为1-96小时，温度为-20℃至120℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

17.根据权利要求14或权利要求15所述的用于制备式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与具有或不具有碱1、具有或不具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为1-96小时，温度为20℃-80℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

18.根据权利要求14、15和17中任意一项所述的用于制备式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与具有或不具有碱1、具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为1-96小时，温度为20℃-80℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

19.根据权利要求14、15和17中任意一项所述的用于制备式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法；
所述方法包括：(1)使式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与具有或不具有碱1、具有或不具有添加剂的试剂1在溶剂1中的混合物接触，所述试剂1选自二氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、HCl、柠檬酸、二苯基次膦酸、草酸、甲基膦酸、苯基膦酸、水杨酸和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[双(二甲基次膦酸合-kP)氢]铂(II)或其组合，所述碱1选自NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMe和N,N-二异丙基乙胺，所述添加剂选自吡咯、N-甲基吡咯、(羧甲基)三甲基氯化铵酰肼、2,4-二甲基吡咯、2,5-二甲基吡咯、4-甲氧基-2-甲基吲哚、2-甲基呋喃、1,2-二甲基吲哚、2-甲基噻吩和N-甲基吲哚，所述溶剂1选自MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、二噁烷、甲苯、DME和DMAc或其组合；
接触时间为1-48小时，温度为30℃-80℃，这足以进行环化并且产生式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

20.制备式(II)的化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法:

R2独立地为H或C1-6烷基；
R3独立地为:
(i)H；
(ii)C1-6卤代烷基；
(iii)任选地被R6取代的C1-8烷基，其中R6为-OH、C1-4烷氧基、-(CH2)1-4O(CH)(CH2)1-4(C1-4烷氧基)、C1-4卤代烷氧基、CO2Ra或-CONRcRd；或
(vi)(C0-3亚烷基)-R7，其中R7为C3-6环烷基、苯基、含有1-4个各自独立地选自N、N(Re)、O和S的环原子的5-至6-元杂环烷基、或含有1-4个各自独立地选自N、N(Re)、O和S的环原子的5-至6-元杂芳基；且R7任选地被卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·楼，A·奥尔蒂兹，R·A·格温，C·R·贾米森，C·L·乔伊，S·科洛图钦，E·M·西蒙斯，N·A·斯特罗曼，M·W·哈利，Y·谭，A·W·格拉斯，D·林，A·J·德尔蒙特，P·耿，B·伊纳库，V·W·罗索，M·沙，
申请(专利权)人：先天肿瘤免疫公司，
类型：发明
国别省市：美国;US

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